编者按：中国乳腺癌患者的“年轻”特色较突出，中位诊断年龄为48~50岁，约60%的患者初诊时为绝经前状态^[1]。卵巢功能抑制（OFS）可在化疗期间提供卵巢保护作用，并且针对中高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者可带来治疗获益。那么，在临床实践中应该如何正确掌握乳腺癌OFS治疗？《肿瘤瞭望》根据最新发布的《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》（以下简称《中国OFS共识》）^[2]总结乳腺癌OFS关键事项。本篇分享促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）的用药时机、疗程和常见不良事件、雌激素水平监测等。

 

 

对于接受化疗的绝经前HR+早期乳腺癌患者，使用GnRHa的起始时间存在争议。ASTRRA、SOFT等研究是在化疗后确认绝经前状态后再使用GnRHa^[3-4]；TEXT研究是针对计划接受化疗的患者，接受OFS同步化疗^[5]。

 

2024版《中国OFS共识》建议：“GnRHa用药推荐根据激素受体阳性乳腺癌患者化疗前的卵巢功能状态进行决策，不推荐化疗前未绝经的中高危患者在化疗后长期等待确认卵巢功能后再使用GnRHa。如果考虑卵巢保护，推荐GnRHa同步化疗，不影响患者生存获益；如果不考虑卵巢保护，GnRHa同步化疗和GnRHa在化疗结束后序贯使用均被认可，后者更为推荐。”

 

化疗后确认绝经前状态后再使用GnRHa，可避免部分因化疗导致卵巢永久性损伤患者不必要的使用GnRHa。但需注意过长时间的等待，可能导致部分患者丧失接受OFS和AI治疗的机会。

 

 

不同研究采用了不同的OFS疗程，包括2、3或5年的OFS疗程均有报道。SOFT/TEXT这些经典的大规模研究使用的GnRHa疗程为5年^[5]，近年来monarchE、NATALEE、PALLAS、PENELOPE-B等CDK4/6i辅助治疗研究也采用标准5年内分泌治疗^[6-9]。目前，CACA乳腺癌诊疗指南与规范、St.Gallen专家共识、ASCO指南、BCY5等国内外权威指南和共识推荐的GnRHa疗程均为5年^[10-13]。

 

2024版《中国OFS共识》同样建议：“GnRHa辅助内分泌治疗的时长建议为5年”，并指出“中高危患者完成5年联合GnRHa的内分泌治疗后，如果未绝经且耐受性良好，可考虑继续2～5年联合GnRHa的内分泌治疗或单用2～5年的SERM治疗。”对于HR+早期乳腺癌患者而言，复发风险可持续存在，如T1N0期患者20年的远处复发风险为13%，T2N2-9期患者20年的远处复发风险则高达41%^[14]，因此对于复发风险高的、治疗耐受性良好的患者，应当考虑延长内分泌治疗。

 

 

GnRHa联合AI或GnRHa联合SERM的不良事件基本相似，以骨质疏松、骨折、阴道干燥、潮热、盗汗等常见，这些不良事件大多不会严重影响患者的生活质量，但是部分患者确实因不良事件影响了治疗的依从性，从而影响患者的生存获益。

 

此外，需注意联合CDK4/6i的相关不良事件，包括腹泻、疲劳、中性粒细胞减少、心电图QT间期延长及间质性肺炎等，临床处理可参考《乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识》。

 

临床中，GnRHa常见的不良事件和管理措施包括：

 

 

药物治疗可选择5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）帕罗西汀（不宜与SERM合用）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）文拉法辛、加巴喷丁、可乐定和中医中药等；非药物治疗包括针灸，选择合适的衣物等。

 

 

可选择阴道雌激素Ovestin（阴道雌三醇）治疗，但需注意可引起外周血雌激素水平升高，是否增加乳腺癌复发风险尚无定论。此外，还可选择非激素类的润滑剂、阴道保湿霜等。

 

 

可选择双膦酸盐、地舒单抗等骨保护剂，以及补充维生素D和钙。关节痛的患者可选择NSAID和COX-2抑制剂等消炎镇痛药物；同时需戒烟限酒，调整饮食、减肥，预防跌倒，可适当进行负重、抗阻力练习，以及针灸等物理治疗。

 

 

在精神科医生指导下选择西酞普兰、依他普仑等SSRI或文拉法辛等SNRI，并接受心理治疗，养成规律运动、均衡饮食的良好生活习惯等。

 

 

化疗可以诱导闭经，但对于年轻患者而言，化疗导致的闭经大多是可逆的。例如ASTRRA研究中，超过95%的患者（＜45岁）在化疗结束后恢复卵巢功能^[2]。因此，在化疗后反复检测激素水平，以判定是否处于绝经前状态，进而决定是否进行OFS治疗，这种检测方式并不可靠，而且可能导致后续治疗延误。此外，雌激素检测对设备的精确度和灵敏度要求，以及雌激素水平可随生理周期波动，这些都可能对卵巢功能的判断带来影响。由此可见，在化疗开始前判断患者的卵巢功能状态似乎更为合理。

 

2024版《中国OFS共识》建议：“对于接受药物去势的患者，在去势过程中不推荐常规监测雌激素水平，如怀疑不完全的OFS（包括改变用法如注射人员缺乏该药物熟练注射经验、更换剂型或出现某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化如月经恢复或更年期症状的周期性波动时），可进行雌激素水平测定以辅助决策。”

 

参考文献

 

[1]FAN L，STRASSER-WEIPPL K，LI J J，et al.Breast cancer in China［J］.Lancet Oncol，2014，15(7):e279-e289.

 

[2]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）［J］.中国癌症杂志，2024，34(3):316-334.

 

[3]NOH W C，LEE J W，NAM S J，et al.Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy:the ASTRRA study［J］.J Clin Oncol，2018，36(15_suppl):502

 

[4]Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group(EBCTCG).Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer:patient-level meta-analysis of the randomised trials［J］.Lancet，2015，386(10001):1341-1352

 

[5]REGAN M M，FRANCIS P A，PAGANI O，et al.Absolute improvements in freedom from distant recurrence with adjuvant endocrine therapy for premenopausal women with HR+HER2-negative breast cancer:results from TEXT and SOFT［J］.J Clin Oncol，2018，36(suppl 15):503-503.

 

[6]JOHNSTON S R D，HARBECK N，HEGG R，et al.Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+，HER2-，node-positive，high-risk，early breast cancer(monarchE)［J］.J Clin Oncol，2020，38(34):3987-3998.

 

[7]SLAMON D，LIPATOV O，NOWECKI Z，et al.Ribociclib plus endocrine therapy in early breast cancer［J］.N Engl J Med，2024，390(12):1080-1091.

 

[8]GNANT M，DUECK A C，FRANTAL S，et al.Adjuvant palbociclib for early breast cancer:the PALLAS trial results(ABCSG-42/AFT-05/BIG-14-03)［J］.J Clin Oncol，2022，40(3):282-293.

 

[9]FURLANETTO J，MARMÉF，THODE C，et al.Ovarian function in young patients(pts)treated with postneoadjuvant palbociclib(PAL)and endocrine therapy(ET)for hormone receptor(HR)-positive，HER2-negative early breast cancer(BC):explorative analysis in PENELOPE-B［J］.Ann Oncol，2022，33(suppl_3):S148-S164.

 

[10]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）［J］.中国癌症杂志，2023，33(12):1092-1187.

 

[11]CURIGLIANO G，BURSTEIN H J，GNANT M，et al.Understanding breast cancer complexity to improve patient outcomes:the St.Gallen international consensus conference for the primary therapy of individuals with early breast cancer 2023［J］.Ann Oncol，2023，34(11):970-986

 

[12]PALUCH-SHIMON S，CARDOSO F，PARTRIDGE A H，et al.ESO-ESMO fifth international consensus guidelines for breast cancer in young women(BCY5)［J］.Ann Oncol，2022，33(11):1097-1118

 

[13]BURSTEIN H J，LACCHETTI C，ANDERSON H，et al.Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer:American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on ovarian suppression［J］.J Clin Oncol，2016，34(14):1689-1701

 

[14]PAN H C，GRAY R，BRAYBROOKE J，et al.20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years［J］.N Engl J Med，2017，377(19):1836-1846.