前言：2024年世界肺癌大会（WCLC）于9月7日～10日在美国圣地亚哥举行。本次会议开幕式全体大会，组委会公布了8项口头汇报。《肿瘤瞭望》将这8项研究汇编整理成本文，以分享给各位读者。

 

 

对于驱动基因突变阴性、PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗单药是标准治疗选择。伊沃西单抗是一款针对PD-1和VEGF的新型药物，该研究旨在探索依沃西单抗或帕博利珠单抗在晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。研究纳入初治、驱动基因突变阴性、PS评分0~1分、PD-L1≥1%的IIIb或IV期NSCLC患者。研究者将患者基于分期、组织病理类型、PD-L1表达水平进行分层(1%-49%或≥50%)，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为依沃西单抗20mg/kg，每三周一次，或帕博利珠单抗200mg，每三周一次，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或撤销知情同意。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS），研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）及安全性等。

 

 

最终，依沃西单抗组和帕博利珠单抗组分别入组198例和200例患者，两组患者基线特点均衡可比。PD-L1≥50%的患者，占比分别为41.9%和42.5%，脑转移患者占比分别为16.7%和19.5%。数据分析时，两组中位PFS分别为11.14个月和5.82个月，HR=0.51，P＜0.0001。亚组分析显示，不同临床病理特点的患者都可以从这一治疗中获益，PD-L1表达1%-49%的患者和PD-L1≥50%的患者，HR分别为0.54和0.46；鳞癌和非鳞癌患者，两组HR分别为0.48和0.54，ORR分别为50.0%和38.5%，中位DoR均未达到，DCR分别为89.9%和70.5%。两组全因任何级别不良反应发生率分别为89.8%和81.9%，3级以上不良反应发生率分别为29.4%和15.6%，严重不良事件（SAE）发生率分别为20.8%和16.1%，因不良反应而导致治疗终止的比例分别为1.5%和3.0%。两组蛋白尿发生率分别为31.5%和10.1%，其中，依沃西单抗组3级以上蛋白尿发生率为3.0%；两组高血压发生率分别为15.7%和2.5%，依沃西单抗组3级以上高血压发生率为5.1%；两组免疫相关不良反应发生率为29.9%和28.1%，3级以上免疫相关不良反应发生率为7.1%和8.0%；严重免疫相关不良反应发生率分别为5.6%和11.1%。

 

两组的PFS

 

针对初治、晚期且PD-L1≥1%的NSCLC患者，依沃西单抗显著改善了患者的PFS，无论患者PD-L1表达水平或组织病理类型。

 

 

Oleclumab是一款针对CD73的单克隆抗体，Monalizumab是一款针对NKG2A的单克隆抗体，度伐利尤单抗与两药联合显示了协同作用。Dato-Dxd是一款针对TROP-2的抗体药物偶联物（ADC），既往研究显示，度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗可切除的NSCLC患者，相较于单纯化疗改善了患者的完全病理学缓解率（p-CR）及无事件生存期（EFS）。这一多中心、多队列临床研究旨在探索这些组合在可切除NSCLC患者中的疗效及安全性。这是一项随机、多队列临床研究，纳入可切除的IIa-IIIb期NSCLC患者，患者不携带驱动基因突变，符合入组标准的患者随机分为队列1：Oleclumab联合度伐利尤单抗联合含铂双药治疗；队列2：Monalizumab联合度伐利尤单抗联合含铂双药化疗；队列3，Volrustomig联合化疗；队列4，Dato-Dxd联合度伐利尤单抗联合铂类药物治疗。4周期诱导治疗后手术，术后给予1年的免疫维持治疗。该研究不进行统计假设，各组之间不进行疗效比较，主要研究终点为安全性及p-CR，次要研究终点为主要病理缓解（MPR）和EFS。其中，队列3提前关闭。

 

研究设计

 

队列1、队列2和队列4分别入组76例、72例和54例患者，两组PD-L1≥1%的比例分别为68.4%、66.7%和75.9%，IIIa期患者占比最多，分别为52.6%、45.8%和50.9%，腺癌患者占比分别为65.8%、63.9%和61.1%。最终，三组p-CR分别为20.0%、26.7%和34.1%，三组MPR分别为45.0%、53.3%和65.9%。

 

队列1中，PD-L1＜1%、1%~49%和≥50%的患者，p-CR率分别为17.6%、5.6%和32.0%；队列2分别为15.0%、30.0%和35.0%，队列3分别为25.0%、33.3%和41.2%。队列1的3级以上治疗相关不良反应（TRAE）发生率为31.1%，并导致8.1%的患者治疗终止，SAE发生率为16.2%；队列2这一比例分别为29.6%、12.7%和16.9%；队列3这一比例分别为18.5%、7.4%和18.5%。

 

三组的病理学缓解比例

 

因此，对于可切除的NSCLC患者，这一新型组合策略具有良好的前景，相较于历史对照组数据，在数值上改善了p-CR。

 

 

Dato-Dxd是一款针对TROP-2的ADC类药物，III期TROPION-Lung 01研究探索了该药后线与多西他赛头对头比较的疗效及安全性。研究纳入驱动基因突变阳性且接受1~2种靶向治疗药物及含铂双药治疗耐药的患者，或驱动基因突变阴性，接受含铂双药及免疫检查点抑制剂治疗后耐药的患者。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为Dato-Dxd 6mg/kg或多西他赛75mg/m2，每三周一次的治疗，主要研究终点为PFS和OS。最终，两组中位PFS分别为4.4个月和3.7个月，HR=0.75，P=0.004。本研究旨在基于QCS系统评估TROP-2的NMR与患者接受ADC类药物的疗效及安全性。

 

 

最终，Dato-Dxd组和多西他赛组分别有172例和180例患者可以进行标志物检测。NMR阳性的患者，两组中位PFS分别为6.9个月和4.1个月，HR=0.57，两组3级以上不良反应发生率分别为29%和46%；NMR阴性患者，两组中位PFS分别为2.9个月和4.0个月，HR=1.16，3级以上不良反应发生率分别为22%和27%。非鳞且不携带驱动基因突变、NMR阳性的患者，两组中位PFS分别为7.2个月和4.1个月，HR=0.52；NMR阴性患者，两组中位PFS分别为4.0个月和4.4个月，HR=1.22。

 

 

 

 

2~4%的NSCLC患者携带HER-2突变，这部分患者目前并无有效的治疗选择。插入突变是最常见的类型，约占75%。BAY2927088是一款口服可逆性结合的TKI类药物，与HER-2进行可逆结合，并进行有效阻断。临床前研究数据显示，该药可抑制携带HER-2突变的细胞生长，并获得了FDA和NMPA的突破性审评资格。在I期临床研究中，通过剂量探索，后续推荐给药剂量为20mg，口服，每日两次。随后，在这一剂量基础上开展了多队列临床研究，以探索该药在不同患者中的疗效、安全性及药代动力学特点。本研究报道了队列D，即携带HER-2突变及HER-2插入且既往未接受过靶向药物治疗的患者的疗效及安全性。

 

队列D共入组44例患者，腺癌患者占比为95.5%，至诊断中位时间为16.0个月，插入患者占比为70.5%，脑转移患者占比18.2%，既往分别有45.5%、22.7%和31.8%的患者接受过一线、二线及超过三线的治疗，56.8%的患者接受过铂类药物及免疫检查点抑制剂的治疗。全组患者ORR和DCR分别为72.1%和83.7%。中位随访时间10.9个月后，36.4%的患者治疗仍然持续，响应时间超过12个月的患者占比为31.8%，中位DoR和中位PFS分别为8.7个月和7.5个月。携带插入突变的患者共计43例，ORR和DCR分别为90.0%和96.7%，中位DoR和中位PFS分别为9.7个月和9.9个月。携带插入突变和其他类型突变的患者，中位PFS分别为9.9个月和3.9个月。任何级别TRAE发生率为95.5%，其中，3级以上TRAE发生率为43.2%，最常见的为腹泻(86.4%，3级25.0%)，其次为恶心(20.5%，3级4.5%)。

 

 

BAY2927088治疗HER-2突变的NSCLC患者显示了持久的响应时间，支持在这部分患者中进行进一步研究。

 

 

 

2~4%的肺癌患者携带HER-2驱动基因突变，目前尚无获批的靶向治疗药物。BI 1810631是一款新型、口服、针对HER-2的TKI类药物，可阻断其胞内段的酪氨酸激酶域而对于野生型EGFR影响较低，因此可以避免脱靶毒性。基于Ia期临床研究数据，Ib期选择120mg和240mg作为后续队列拓展时的给药剂量。在此报道了Ib期临床研究中队列1，即经治患者且携带HER-2酪氨酸激酶域突变患者的疗效及安全性。符合入组标准的患者，按1:1的比例随机分为120 mg或240 mg，口服，每日一次，经过期中分析，最终选择120 mg作为后续推荐给药剂量。120 mg和240 mg组分别入组75例和57例患者，两组基线脑转移占比分别为37%和46%。既往接触过一种、两种和超过三种治疗的患者，比例分别为56%vs 49%、16%vs 28%、28%vs 23%。120 mg和240 mg组，全因、全级别TRAE发生率分别为92%和100%，其中3级以上治疗相关不良反应发生率分别为17%和19%，最常见的为转氨酶升高，分别为8%和11%，严重TRAE发生率分别为4%和9%。ORR分别为72.4%和78.2%。两组分别有27例和25例患者基线有脑转移病灶，基于RANO-BM评估标准，两组颅内ORR分别为33%和40%，颅内DCR分别为74%和92%。

 

 

这项研究证实了该药在经治且携带HER-2酪氨酸激酶域突变的NSCLC患者中，具有明显的且有临床意义的抗肿瘤活性，药物耐受性良好，目前FDA已经授予该药突破性疗法，III期临床研究正在进行中。

 

 

 

约12.5%的NSCLC患者携带EGFR PACC突变，这类突变由于空间位阻的影响，导致部分药物效果不佳。其经典突变类型包括18G719X、20S768I及21L861Q等。伏美替尼是一款三代靶向治疗药物，已经获批一线治疗携带19del或21L858R突变患者或后线治疗T790M突变阳性患者。在一项Ib期研究中，伏美替尼3倍剂量治疗初治、携带20外显子插入突变的患者，ORR和中位响应持续时间分别为78.6%和15.2个月，本研究旨在探索伏美替尼加量治疗携带EGFR PACC突变患者的疗效及安全性，患者既往允许接受过化疗，但不允许接受过靶向治疗。

 

研究中，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为伏美替尼160 mg或240 mg口服，每日一次治疗，主要研究终点为IRC评估的ORR。最终，160 mg或240 mg分别入组31例和29例患者，两组分别有32.3%和34.5%的患者基线有脑转移，分别有12.9%和17.2%的患者入组前接受过化疗。两组ORR分别为47.8%和81.2%，DCR分别为91.3%和100%，平均肿瘤缓解程度为-34.3%和-50.5%。中位随访时间4.2个月时，两组中位DoR均未达到。两组任何级别TRAE发生率分别为83.9%和86.2%，其中，3级以上TRAE发生率为12.9%和20.7%，治疗相关SAE发生率分别为3.2%和3.4%。因不良反应而导致治疗中断的比例分别为19.4%和34.5%，剂量降低的比例分别为12.9%和24.1%。

 

 

对于携带EGFR PACC突变且既往未接受过靶向治疗的NSCLC患者，伏美替尼加倍剂量显示了良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

 

 

 

对于携带EGFR敏感突变的NSCLC患者，奥希替尼是这部分患者的标准治疗选择。2~5%和11~15%的患者携带原发性MET扩增或MET蛋白过表达，这会导致患者接受靶向药物治疗效果变差。本研究旨在探索这部分患者在标准剂量奥希替尼治疗基础上，进一步联合MET抑制剂赛沃替尼的疗效及安全性。

 

研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的初治、局部晚期或转移性NSCLC患者，MET异常定义为蛋白过表达(≥75%的肿瘤细胞免疫组化染色为3+)；MET扩增定义为FIHS检测阳性或基于NGS检测拷贝数≥5。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为奥希替尼80 mg，口服，每日一次或奥希替尼联合赛沃替尼300 mg，口服，每日两次治疗。治疗持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。主要研究终点为ORR。

 

最终，奥希替尼单药组和联合治疗组分别入组23例和21例患者，两组分别有100%和90.5%的患者基线存在远处转移，19del患者占比分别为47.8%和47.6%，基线分别有34.8%和33.3%的患者有脑转移。两组ORR分别为60.9%和90.5%，DCR分别为87.0%和95.2%，中位PFS分别为9.3个月和19.6个月，HR=0.59。两组全因任何级别不良反应发生率均为100%，其中，3级以上不良反应发生率分别为26.1%和71.4%，SAE发生率为8.7%和42.9%，其中治疗相关SAE发生率为4.3%和19.0%。因不良反应而导致永久性治疗终止的比例分别为0%和23.8%。

 

 

这是第一个II期随机对照临床研究，证实了携带原发性MET异常的患者，在奥希替尼基础上联合赛沃替尼可以给患者带来相应的生存获益，安全性可管理。

 

 

对于不可手术切除的驱动基因突变阳性的局部晚期NSCLC患者，同步放化疗后给予免疫维持治疗是标准治疗选择。阿美替尼是一款三代EGFR-TKI类药物。前期临床研究显示，在晚期NSCLC患者一线治疗中，该药相较于一代靶向药物具有更好的疗效，本研究旨在探索该药在局部晚期不可手术NSCLC患者维持治疗的疗效及安全性。

 

研究纳入III期且不可手术切除的NSCLC患者，患者携带19del或21L858R突变，符合入组标准的患者按2:1的比例随机分为阿美替尼110 mg，口服，每日一次或安慰剂110 mg，口服，每日一次的治疗。主要研究终点为PFS。首次数据分析时，显著性水准为0.01265。

 

 

最终，两组分别入组92例和50例患者，基线特点均衡可比。同步放化疗的比例分别为75%和72%。19del患者占比分别为41%和44%。两组IRC评估的中位PFS分别为30.4个月和3.8个月，HR=0.20，P＜0.0001。研究者评估的数据与此类似，两组中位PFS分别为30.4个月和3.8个月，HR=0.15，P＜0.0001。亚组分析显示，不同临床病理特点的患者都可以从这一治疗中获益。两组ORR分别为57%和22%，颅内中位PFS均未达到。新发病灶进展为最常见的转移模式，两组占比分别为20.7%和58.0%，脑转移占比分别为7.6%和16.0%。两组3级及以上不良反应发生率分别为9.6%和1.9%，SAE发生率分别为6.4%和1.9%，并分别导致2.1%和1.9%的患者治疗永久终止。

 

 

针对携带EGFR基因突变的局部晚期NSCLC患者，在同步放化疗或序贯放化疗治疗后，给予阿美替尼维持治疗可显著改善患者预后，耐受性良好。