根据2024癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布的III期KEYVIBE-008试验（NCT05224141）的中期分析数据，抗TIGIT抗体Vibostolimab/抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合依托泊苷/铂（EP）用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗，与阿替利珠单抗+EP相比未能改善总生存（OS），符合OS主要终点的无效性标准[1]。“由于效益/风险比不佳，KEYVIBE-008试验中停止使用Vibostolimab/帕博利珠单抗，”主要作者Jacob Sands在数据介绍时表示。试验终止公告于2024年8月首次发布[2]。
根据2024癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布的III期KEYVIBE-008试验（NCT05224141）的中期分析数据，抗TIGIT抗体Vibostolimab/抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合依托泊苷/铂（EP）用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗，与阿替利珠单抗+EP相比未能改善总生存（OS），符合OS主要终点的无效性标准[1]。“由于效益/风险比不佳，KEYVIBE-008试验中停止使用Vibostolimab/帕博利珠单抗，”主要作者Jacob Sands在数据介绍时表示。试验终止公告于2024年8月首次发布[2]。
Jacob Sands
哈佛医学院助理教授
Dana-Farber癌症研究所
KEYVIBE-008是一项双盲试验，招募了至少18岁的新诊断未接受过治疗的ES-SCLC患者，并且每例患者都有可测量病灶，ECOG体能状态为0或1，没有需要治疗的活动性中枢神经系统转移，并且无肺炎或间质性肺病。主要终点是OS。患者按1:1随机分配至Vibostolimab（200mg）/帕博利珠单抗（200mg）联合化疗（依托泊苷联合顺铂或卡铂）组或阿替利珠单抗（1200mg）+化疗组。
作为一线疗法，研究方案的中位OS为11.5个月，而对照方案的中位OS为12.9个月（HR=1.26；95%CI:1.00-1.59；P=0.9762）。次要终点中位无进展生存期（PFS）分别为5.3个月vs 4.5个月（HR=1.01；95%CI:0.82-1.23）。
研究组的6个月和12个月OS率分别为78.7%和49.1%，对照组的6个月和12个月OS率分别为87.4%和55.0%。研究组6个月和12个月PFS率分别为30.0%和12.4%，对照组6个月和12个月PFS率分别为26.5%和13.3%。
研究组的ORR为71.7%（95%CI:65.4%-77.5%），对照组为74.8%（95%CI:68.7%-80.3%），中位缓解持续时间（DOR）为4.2个月vs 3.9个月。研究组的最佳反应包括完全缓解（CR；6.1%）、部分缓解（PR；65.7%）、病情稳定（SD；15.7%）和病情进展（PD；4.8%），7.8%的患者无法评估（NE）或没有反应评估。对照组的最佳反应包括CR（6.1%）、PR（68.7%）、SD（13.5%）和PD（5.2%）；6.5%的患者为NE或没有反应评估。
研究组的中位治疗持续时间为4.9个月，对照组为4.9个月。研究组（66.8%）和对照组（57.2%）的大多数治疗相关不良反应（TRAE）为3~5级。研究组分别有11.8%和1.7%的患者发生导致停止任何治疗或死亡的TRAE，对照组的以上数据分别为6.6%和0.9%。研究组14.8%的患者发生了3~5级免疫介导不良事件和输液反应，对照组为3.5%。试验组中0.9%的不良事件导致死亡。没有发现新的安全信号。双免疫检查点抑制剂疗法的≥3级TRAE和免疫介导不良事件发生率更高。
研究组中常见的TRAE为贫血（全级别，61.6%；≥3级，16.6%）、中性粒细胞减少症（全级别，56.8%；≥3级，39.7%）、白细胞减少症（全级别，41.0%；≥3级，19.2%）、脱发（全级别，36.7%；≥3级，0.4%）、血小板减少症（全级别，34.9%；≥3级，17.5%）、恶心（全级别，31.9%；≥3级，0.9%）、食欲下降（全级别，31.9%；≥3级，1.3%）、便秘（全级别，23.1%；≥3级，1.3%）、疲劳（全级别，17.9%；≥3级，1.7%）、乏力（所有级别，17.5%；≥3级，1.3%）、皮疹（所有级别，18.3%；≥3级，0.9%）和瘙痒（所有级别，15.7%；≥3级，0%）。
免疫介导的不良反应和输液反应包括甲状腺功能减退（全级别，16.6%；≥3级，0%）、甲状腺功能亢进（全级别，10.5%；≥3级，0.4%）、输液反应（全级别，5.7%；≥3级，0.4%）、肺炎（全级别，3.9%；≥3级，0.9%）、胰腺炎（全级别，3.1%；≥3级，3.1%）、肾上腺功能不全（全级别，2.6%；≥3级，0.9%）、结肠炎（全级别，2.2%；≥3级，1.3%）、严重皮肤反应（全级别，2.2%；≥3级，2.2%）、1型糖尿病（全级别，2.2%；≥3级，2.2%）、垂体炎（所有级别，1.7%；≥3级，1.7%）、脑炎（所有级别，1.7%；≥3级，1.3%）、肝炎（所有级别，1.3%；≥3级，0.4%）和胃炎（所有级别，0.4%；≥3级，0%）。
尽管试验结果不佳，但有大量证据支持该方案有潜在疗效，包括III期KEYNOTE-604试验（NCT03066778）的结果显示，在ES-SCLC中，使用帕博利珠单抗+EP一线治疗可改善PFS，但不能改善OS；临床前数据显示，当PD-(L)1信号传导受到抑制时，TIGIT表达增加，当TIGIT抗体与PD-(L)1抑制剂联合使用时，具有协同抗肿瘤活性，当Vibostolimab与帕博利珠单抗联合用于非小细胞肺癌（NSCLC）时，具有抗肿瘤活性[1]。
参考文献：
1.Sands J，Lu S，Aerts JG，et al.Coformulated vibostolimab/pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy vs atezolizumab plus chemotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer(ES-SCLC):randomized，phase 3 KEYVIBE-008 trial.Presented at:2024 SITC Annual Meeting;November 6-10，2024;Houston，TX.Abstract 1463.
2.Merck provides update on phase 3 KeyVibe-008 trial evaluating an investigational fixed-dose combination of vibostolimab and pembrolizumab in patients with extensive-stage small cell lung cancer.News release.Merck.August 8，2024.Accessed November 8，2024.https://www.merck.com/news/merck-provides-update-on-phase-3-keyvibe-008-trial-evaluating-an-investigational-fixed-dose-combination-of-vibostolimab-and-pembrolizumab-in-patients-with-extensive-stage-small-cell-lung-cancer/
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