编者按：激素受体阳性（HR+）乳腺癌是乳腺癌的主要亚型，随着晚期患者生存时间的不断延长，其一线治疗耐药后问题与挑战日益凸显。浙江省肿瘤医院王晓稼教授在本文中指出，对于晚期乳腺癌患者，追求更好的总生存期（OS）是其基本治疗原则。HR+乳腺癌二线治疗的新策略层出不穷，如今已经步入了靶向治疗时代。在诸多新策略的探索中，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的Ⅲ期EOC103A3101研究显示，恩替司他的mOS长达38.39个月，令人瞩目。此项研究是乳腺癌领域HDAC抑制剂首次展现OS获益的Ⅲ期研究，为延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存带来了新的突破，改变治疗格局。

 

 

我国乳腺癌年新发逾35.72万例^[1]，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占70%，是最常见的乳腺癌亚型^[2]，对我国广大女性身体健康和心理健康带来了严重威胁。内分泌联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗是此类患者的主流一线治疗方案。随着药物可及性的提升，耐药问题也日渐凸显，而在二线治疗目前仍无较好的治疗方案。

 

对于晚期乳腺癌患者而言，《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》指出其治疗目的是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤、减轻症状、延长生存^[3]。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》（《CBCS指南》）亦指出晚期乳腺癌的主要治疗目的是延缓疾病进展、提高生活质量和延长生存期^[4]。由此可见，追求更长的总生存期是（OS）晚期乳腺癌治疗的重要基本原则。

 

 

如今，对于HR+晚期乳腺癌一线CDK4/6i联合内分泌治疗进展后的用药策略，目前暂无统一的治疗方案，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024》（《CSCO BC指南》）推荐：对于既往CDK4/6i经治患者，可选择另一种CDK4/6i联合内分泌治疗或其他靶向药物联合内分泌治疗^[5]。

 

其他靶向药联合内分泌治疗取得了一定的成果。在PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路抑制剂方面，Ⅱ期BYLieve研究显示，PI3K抑制剂阿培利司联合内分泌治疗对于携带PIK3CA突变的CDK4/6i经治患者的mPFS为5.6个月~8.0个月，mOS为20.7个月~29.0个月^[6]。Ⅲ期CAPItello-291研究显示，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群较氟维司群可改善携带≥1个PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者mPFS，为7.3个月vs 3.1个月，mOS尚不成熟，18个月OS率为73.2%vs 62.9%（HR=0.69，95%CI 0.45-1.05）^[7]。在ESR1抑制剂方面，Ⅲ期EMERALD研究显示，对于存在ESR1突变的CDK4/6i经治亚组人群，艾拉司群较标准治疗可以改善mPFS，为3.8个月vs 1.9个月，12个月OS率为82.6%vs 73.6%^[8]。

 

在HDAC抑制剂方面，Ⅲ期ACE研究显示在内分泌耐药的绝经后HR+晚期乳腺癌中，西达本胺联合依西美坦较依西美坦mPFS改善，为7.4个月vs 3.8个月；OS为30.3个月vs 30.3个月，在数值上未能获益^[9，10]。另一个HDAC抑制剂恩替司他则在Ⅲ期研究中取得了长达38.39个月的mOS，在数值上较对照组延长超过9个月，开启了HDAC抑制剂新篇章^[11]。

 

 

2024年4月24日，NMPA批准了国产HDAC抑制剂恩替司他联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展局部晚期或转移性乳腺癌患者^[12]。该适应症的批准源自于中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的恩替司他在中国乳腺癌患者应用的Ⅲ期随机、双盲、对照临床研究（EOC103A3101）所取得的mPFS、mOS获益^[11]。

 

EOC103A3101研究主要纳入18~75岁、HR+/HER2-、经既往内分泌治疗（含CDK4/6i经治人群）复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，包含绝经前及绝经后患者，其中绝经前及围绝经期患者需伴随药物去势治疗。将患者按2:1随机分组，分别予以恩替司他+依西美坦或安慰剂+依西美坦，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS，次要研究终点为研究者评估的PFS、OS、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、安全性等。

 

恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）试验设计

 

中位随访15.7个月，恩替司他联合依西美坦较安慰剂联合依西美坦显著改善IRC评估mPFS，为6.32 vs.3.72个月，降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR=0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046）。

 

恩替司他联合依西美坦与安慰剂联合依西美坦的PFS结果

 

恩替司他联合依西美坦的mOS达到38.39个月，较依西美坦联合安慰剂延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83），是首个取得mOS获益趋势的HDAC抑制剂。在安全性方面，恩替司他联合依西美坦组的常见不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞较少，较其他HDACi发生率更低。

 

恩替司他联合依西美坦与安慰剂联合依西美坦的OS结果

 

在HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线及以上治疗选择中，《CBCS指南》指出HDAC抑制剂是内分泌治疗进展或CDK4/6i经治后的重要选择之一^[4]；2024年《CSCO BC指南》则将HDAC抑制剂联合内分泌治疗作为内分泌治疗失败或CDK4/6i经治失败后的Ⅱ级推荐^[5]。恩替司他以长达38.39个月的mOS为HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗添上了浓墨重彩的一笔，或可根据当前较好的mOS改变治疗格局。

 

参考文献：

 

1.Zheng RS，Chen R，Han BF，et al.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.2024;46(3):221-231.doi:10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035

 

2.Clarke CA，Keegan TH，Yang J，et al.Age-specific incidence of breast cancer subtypes:understanding the black-white crossover.J Natl Cancer Inst.2012;104(14):1094-1101.doi:10.1093/jnci/djs264

 

3.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1262-1287.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680.

 

4.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J].中国癌症杂志，2023，33(12):1092-1187.

 

5.中国临床肿瘤学会指南工作委员.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社，2024.3.

 

6.Stephen Chia et al.，Alpelisib+endocrine therapy in patients with PIK3CA-mutated，hormone receptor–positive，human epidermal growth factor receptor 2–negative，advanced breast cancer:Analysis of all 3 cohorts of the BYLieve study.JCO 41，1078-1078(2023).2023 ASO abs 1078.DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1078

 

7.Turner NC，Oliveira M，Howell SJ，et al.Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2023;388(22):2058-2070.doi:10.1056/NEJMoa2214131

 

8.Bidard FC，Kaklamani VG，Neven P，et al.Elacestrant(oral selective estrogen receptor degrader)Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive，Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer:Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial[published correction appears in J Clin Oncol.2023 Aug 10;41(23):3962.doi:10.1200/JCO.23.01239].J Clin Oncol.2022;40(28):3246-3256.doi:10.1200/JCO.22.00338

 

9.Jiang Z，Li W，Hu X，et al.Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced，hormone receptor-positive breast cancer(ACE):a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2019;20(6):806-815.doi:10.1016/S1470-2045(19)30164-0

 

10.Zhang Q，Li W，Hu X，et al.Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced，hormone receptor-positive breast cancer:a long-term safety and overall survival update from the randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Transl Breast Cancer Res.2023;4:18.Published 2023 Jul 30.doi:10.21037/tbcr-23-31

 

11.Xu B，Zhang Q，Hu X，et al.Entinostat，a class I selective histone deacetylase inhibitor，plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer:A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Acta Pharm Sin B.2023;13(5):2250-2258.doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001

 

12.国家药品监督管理局.Available at:https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240430142236103.html