近期，由王嘉教授主导的一项吡咯替尼联合化疗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的真实世界临床研究结果公布，为早期HER2阳性乳腺癌患者带来了豁免化疗方案。首期“静候嘉音”特邀王嘉教授进行深度分享。
编者按：好事将至，静候嘉音。乳腺癌现已成为全球发病率最高的恶性肿瘤；作为战斗第一线的医务工作者，临床医生不断更新乳腺癌诊断和分类理念、手术操作新规范和综合治疗方案，以期为乳腺癌患者带来更好预后。为了分享乳腺癌诊疗领域最新研究动态，大连医科大学附属第二医院王嘉教授携手肿瘤瞭望开辟“静候嘉音”专栏，为读者分享最新研究进展。
近年来随着抗HER2治疗药物不断涌现，早期HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗方案不断优化；其中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗的大小分子联合方案开辟了新的治疗模式。为了避免化疗可能带来的严重毒副作用，双靶联合去蒽环甚至去化疗的方案引起广泛关注。到底如何进行降阶选择？近期，由王嘉教授主导的一项吡咯替尼联合化疗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的真实世界临床研究结果公布，为早期HER2阳性乳腺癌患者带来了豁免化疗方案。首期“静候嘉音”特邀王嘉教授进行深度分享。
01
双靶最佳配伍化疗存疑
王嘉教授：对于早期HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗或辅助治疗而言，双靶联合何种化疗药物是最佳配伍方案？相关的探索性研究在一定程度上具有共性。所谓共性，即配伍化疗方案的优化不仅是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的大分子双靶联合需要探索的问题，同时也是以吡咯替尼为代表的TKI药物联合曲妥珠单抗的大小分子双靶联合需要探索的问题。
作为临床医生，我们也注意到国内外指南推荐的曲帕双靶联合化疗方案包括多种，如紫杉类、多西他赛、卡铂等[1-3]；而国内CACA指南和CSCO指南对于曲妥珠单抗联合吡咯替尼的具体配伍化疗药物的推荐并不明确。
02
“弯道超车”，最佳化疗成优选
王嘉教授：从这个角度而言，小分子TKI药物如何在辅助治疗和新辅助治疗赛道实现“弯道超车”，或许最佳化疗方案的探索是更好的突破点之一。这一问题的解决，需要从三个层次深入理解：
首先，从可以豁免的化疗药物种类思考的话，包括蒽环类、环磷酰胺、卡铂类药物，甚至多西他赛和紫杉类药物也可以豁免。另外一种思考，则可以利用新型ADC药物来取代相关化疗药物，目前已经进行了T-DM1联合帕妥珠单抗对比曲帕双靶联合多西他赛或紫杉等化疗药物的一系列研究[4]。
其次，对于研究方案验证的终点选择方面，患者的长期生存可称为最重要的观察终点之一；同时，短时程的生存替代指标pCR在HER2阳性乳腺癌中也同样是非常重要的观察终点。
第三，从不同的研究设计方法角度思考，利用新辅助平台对比不同方案的pCR结果，主要解决思路有2种。第一种是在基线时即给予患者降阶梯设计，如大家熟知的ADAPT伞式研究，其中进行了完全豁免化疗研究。此外，国内刘真真教授领衔HELEN-006研究结果发表在《Lancet Oncol.》[5]，研究同样采用了基线化疗降阶梯方案，结果证实每周白蛋白紫杉醇单药与每周紫杉醇＋卡铂两药相比，联合曲帕双靶治疗早期HER2阳性乳腺癌术前患者的pCR率显著提高。
第2种思路，类似于PHERGain研究[6]，即在基线情况下采用豁免化疗方案，在两周期治疗后的极早期影像学疗效评价时，疗效不佳的患者有机会在术前新辅助治疗中联合化疗。而对于术后疗效良好患者，可能会实现长期完全豁免化疗的辅助治疗，而疗效不佳患者也可在术后评估时再次有机会联用化疗。
03
真实世界数据公布[7]，吡咯替尼夯实新辅助豁免蒽环方案
王嘉教授：基于以上背景和思考，我们从回顾性的角度，分析了2018年至2023年我国23个中心使用吡咯替尼联合化疗新辅助治疗的患者信息，这项研究[7]最终艰辛地入组了107例患者。我们特别关心这类患者最佳化疗方案的选择，将入组患者分为含蒽环组（A组）和非蒽环组（non-A组），主要终点是总体病理完全缓解率（tpCR）；次要研究终点为乳腺病理完全缓解率（bpCR）。我们发现，非蒽环组患者的tpCR率（47.8%vs.36.8%，P=0.273）和bpCR率（53.6%vs.42.1%，P=0.254）均不亚于甚至优于含蒽环组。同时组间并无统计学显著性差异，研究表明，吡咯替尼的新辅助治疗方案中可以豁免蒽环类药物。
△含蒽环组和非蒽环组患者的tpCR率和bpCR率
那么对于这些豁免蒽环类药物并取得较好pCR率的患者群体，蒽环类药物豁免后又该如何选择化疗药物？因此设计时针对非蒽环组进行了细分，进一步分为含铂组和非铂组、短周期紫杉组（≤4周期）和长周期（＞4周期）紫杉组。研究结果发现，对于非蒽环人群，长周期紫杉组较短周期紫杉组具有较高的tpCR率（60.8%vs.11.1%，P<0.001），含铂组较非铂组也具有较高的tpCR率（62.9%vs.32.4%，P=0.011）[7]。
△非蒽环组患者中，紫杉治疗周期亚组和铂类亚组的tpCR率和bpCR率
总体而言，这项来自于多中心的回顾性临床研究可能不会改变临床实践；但是，对于我们未来的临床和科研研究设计，具有一定的参考价值。
04
启迪临床，吡咯替尼改善患者获益
王嘉教授：该研究结果实际上也为我们引发了若干值得深入探讨的问题。
首先，对于HER2阳性的新辅助治疗方案，是否采用完全豁免蒽环类药物的方案？吡咯替尼联合曲妥珠单抗实现了较好的pCR率，那么在此基础上加入蒽环类药物，又能否有额外获益？对于这些问题，或许可以从这项研究的结果中得到启示。其次，如果吡咯替尼新辅助治疗方案不含蒽环类药物，至少从研究结果上可以看到，含铂类以及＞4周期紫杉或多西他赛的联合方案，应该是最佳化疗选择。
尽管本研究已取得一定成果并引发了一系列值得深入探讨的问题，但对于未来临床实践而言，仍需进一步的研究以解决以下两个关键问题，从而进一步验证和巩固现有研究结果。
首先，鉴于本临床研究为回顾性设计，存在选择性偏倚的可能性，因此未来研究应积极采用前瞻性研究设计，以严谨地态度解决这一科学性问题。其次，pCR率仅为替代指标，本研究后续还应重点关注患者的长期生存及疾病复发情况，因为患者的长期生存结局不仅具有重要的临床价值，也是评估治疗效果的关键指标。
王嘉教授
主任医师、教授、硕导
医学博士、博士后
大连医科大学附属第二医院乳腺外科副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌学会乳腺癌整合防筛专业委员会常委
辽宁省医学会乳腺外科分会常委
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
▌参考文献：
1.NCCN Guidelines Version 6.2024 Breast Cancer.
2.CSCO乳腺癌诊疗指南2024版.
3.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）.
4.Trastuzumab Emtansine Plus Pertuzumab Versus Taxane Plus Trastuzumab Plus Pertuzumab After Anthracycline for High-Risk Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer:The Phase III KAITLIN Study.
5.De-escalated neoadjuvant weekly nab-paclitaxel with trastuzumab and pertuzumab versus docetaxel，carboplatin，trastuzumab，and pertuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer(HELEN-006):a multicentre，randomised，phase 3 trial.
6.3-year invasive disease-free survival with chemotherapy de-escalation using an 18F-FDG-PET-based，pathological complete response-adapted strategy in HER2-positive early breast cancer(PHERGain):a randomised，open-label，phase 2 trial
7.An exploration of the optimal combination chemotherapy regimen based on neoadjuvant therapy containing pyrotinib for HER2-positive breast cancer:A multicenter real-world study
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