2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）将于12月10～13日在美国圣安东尼奥召开。北京大学肿瘤医院李惠平教授团队和慧渡医疗团队合作的一项重要研究成果将在大会上进行壁报亮点展示及小组讨论（摘要编号：PS2-10）。该研究利用循环肿瘤DNA（ctDNA）揭示了激素受体阳性（HR+）进展期乳腺癌（ABC）患者的基因突变景观，受体表达水平对基因突变特征的影响，特定基因突变和ctDNA fraction的预后意义，以及与CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（ET）疗效相关的基因突变和潜在耐药机制。
编者按：2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）将于12月10～13日在美国圣安东尼奥召开。北京大学肿瘤医院李惠平教授团队和慧渡医疗团队合作的一项重要研究成果将在大会上进行壁报亮点展示及小组讨论（摘要编号：PS2-10）。该研究利用循环肿瘤DNA（ctDNA）揭示了激素受体阳性（HR+）进展期乳腺癌（ABC）患者的基因突变景观，受体表达水平对基因突变特征的影响，特定基因突变和ctDNA fraction的预后意义，以及与CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（ET）疗效相关的基因突变和潜在耐药机制。
研究题目：
整合ctDNA和肿瘤分数特征在解读HR+ABC患者对CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的疗效和耐药机制中的应用
研究背景
相当一部分乳腺癌患者最终会发展为不可治愈的转移性疾病，其特点是具有更为复杂的基因组景观。HR+乳腺癌是最具代表性的乳腺癌分型之一。大多数HR+乳腺癌患者对ET高度敏感。然而，关于HR+乳腺癌的治疗，仍有一些问题需要回答。例如，在HR+乳腺癌中，哪些基因与不良预后有关？受体表达水平是否会影响其基因突变特征？哪些分子标志物具有预后意义？哪些基因突变和CDK4/6抑制剂+ET的疗效相关？
显然，与早期疾病相比，HR+ABC具有更迫切的治疗需求和更复杂的基因组景观。然而，由于在疾病进展阶段进行组织活检的不便性，通过液体活检检测患者的ctDNA已成为揭示其突变景观和回答上述问题的首选方式。
研究方法
本研究前瞻性地纳入2021年12月至2023年6月在北京大学肿瘤医院接受一线治疗并进行了外周血采集的HR+ABC患者。利用覆盖152个基因的二代测序panel（PredicteCARETM）检测外周血样本中的基因突变。分析基因检测结果与HR+ABC患者预后的关系。
研究结果
本研究共纳入136名HR+ABC患者，中位年龄为48岁。15.4%（21/136）、22.8%（31/136）和61.8%（84/136）的患者分别接受ET、CDK4/6抑制剂+ET和化疗作为主要的一线治疗方案。与其他治疗方案相比，CDK4/6抑制剂+ET显著改善了中位PFS（22 vs.8.5个月；P<0.0001）和中位OS（134 vs.81个月；P=0.003）。
ctDNA检测的结果显示，73.5%（100/136）的外周血样本存在基因突变，PIK3CA（37%，50/136）、TP53（35%，47/136）、ATM（19%，26/136）和FGFR1（18%，24/136）是突变频率最高的基因。Fisher的确切检验结果显示，与HR+/HER2-的样本相比，HR+/HER2+的样本具有显著更高的ERBB2（38%，8/21 vs.6%，7/115；P<0.001）、MYC（33%，7/21 vs.11%，13/115；P=0.016）和AR（24%，5/21 vs.6%，7/115；P=0.021）突变频率。
在HR+/HER2-ABC中，PIK3CA（50%，4/8 vs.33%，35/107）、TP53（50%，4/8 vs.30%，32/107）、BRCA1（12%，1/8 vs.8%，9/107）和BRCA2（12%，1/8 vs.5%，5/107）在ER≤10%的样本中突变频率更高，而ATM（21%，22/107 vs.0%，0/8）、GNAS（9%，10/107 vs.0%，0/8）和ESR1（12%，13/107 vs.0%，0/8）则在ER＞10%的样本中突变频率更高，然而，未能发现两组间基因突变频率的显著差异；与PR>10%的样本相比，TP53（50%，16/32 vs.24%，20/83；P=0.013）和ROS1（19%，6/32 vs.4%，3/83；P=0.014）在PR≤10%的样本中的突变频率显著更高。
进一步的生存分析发现，存在TP53（7 vs.11个月；P<0.001）、ATM（6.5 vs.10.4个月；P<0.001）、FGFR1（5.4 vs.10个月；P=0.01）、ERBB2（6 vs.10个月；P=0.04）和PTEN（4.5 vs.10个月；P=0.04）突变患者的中位PFS显著缩短。在所有患者（9 vs.15个月；P=0.004）和HER2-ABC患者（9.4 vs.15个月；P=0.01）中，>1%的ctDNA fraction与较短的中位PFS显著相关。在HER2-且ER>10%（10 vs.14个月；P=0.04）和HER2-且PR≤10%（9.4 vs.15个月；P=0.03）的患者中，>1%的ctDNA fraction与较短的中位PFS显著相关。此外，在使用CDK4/6抑制剂+ET的患者中，ATM突变患者的中位PFS（7 vs.21.5个月；P=0.01）和中位OS（36 vs.102.5个月；P<0.001）显著缩短。
研究结论
1、HR+ABC患者的受体表达水平会显著影响其基因突变特征；2、特定的基因突变如TP53、ATM、FGFR1、ERBB2和PTEN突变和更差的中位PFS相关；3、大于1%的ctDNA fraction在HR+/HER2-ABC尤其是ER>10%或PR≤10%的患者中具有显著的预后意义。因此，利用ctDNA可以揭示和HR+ABC患者预后相关的基因突变和分子标记物；4、在接受一线CDK4/6抑制剂+ET治疗的HR+ABC患者中，ATM基因突变和更差的中位PFS和中位OS相关。因此，ATM基因及其相关信号通路可能和CDK4/6抑制剂的耐药性相关。
研究意义
此研究的ctDNA检测结果揭示了HR+ABC患者的基因突变特征，以及受体表达水平对基因突变频率的影响，确定了与一线治疗特别是CDK4/6抑制剂+ET疗效相关的基因突变和分子标记物，为进一步推进ctDNA的临床应用、探究CDK4/6抑制剂的耐药机制提供了方向。
李惠平教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
主任医师，教授，博士生导师，医学博士
美国德克萨斯大学M.D.Anderson学习2年
中国女医师协会乳腺专业委员会主任委员
中华医学会乳腺学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员
中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人
Associate Editor of“Breast Cancer Research and Treatment”
廖浩
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科、医师、医学博士
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