在HR+/HER2-乳腺癌领域，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的EVER-132-002研究继全文刊于《Nature Medicine》（IF=58.7）之后，又在此次圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中发布了亚组分析结果。同时，徐兵河院士还与国外研究者一起，综合分析了TROPiCS-02研究与EVER-132-002研究中SG的生活质量表现。全面展现了SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌应用的疗效及生活质量改善，强调了无论患者是否为CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治人群均存在获益，铸就了后CDK4/6i时代的优选治疗策略。
编者按：戈沙妥珠单抗（SG）是全球首款Trop-2抗体偶联药物（ADC），基于TROPiCS-02研究结果，已在国际上取得晚期HR+/HER2-乳腺癌适应症，并获得了国内外指南的一致推荐。在HR+/HER2-乳腺癌领域，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的EVER-132-002研究继全文刊于《Nature Medicine》（IF=58.7）之后，又在此次圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中发布了亚组分析结果。同时，徐兵河院士还与国外研究者一起，综合分析了TROPiCS-02研究与EVER-132-002研究中SG的生活质量表现。全面展现了SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌应用的疗效及生活质量改善，强调了无论患者是否为CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治人群均存在获益，铸就了后CDK4/6i时代的优选治疗策略。
徐兵河院士在SABCS现场
面面俱到
SG谱写疗效、生活质量全面获益
Trop-2是肿瘤细胞中广泛存在的一种跨膜糖蛋白，约在85%~90%的乳腺癌中存在过表达[1]，是乳腺癌领域ADC开发的热门靶点。全球首个靶向Trop-2的ADC SG已于2023年2月3日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于既往接受过内分泌治疗且≥2线系统治疗（针对转移性疾病）的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、1+或2+/ISH-）的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
此项适应症的获批主要基于TROPiCS-02研究。该研究显示，在100%CDK4/6i经治、2-4线化疗经治的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中，SG与医生选择的方案（TPC）中位总生存期（mOS）为14.4个月vs 11.2个月（HR，0.79；95%CI：0.65-0.96）[2]，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月vs 4.0个月[3]。在此基础上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔开展了SG在亚洲人群的临床研究——EVER-132-002研究，以验证SG在内分泌耐药、系统治疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者应用的疗效及安全性。
EVER-132-002研究设计与TROPiCS-02相似，共入组包括中国大陆、中国台湾、韩国在内的331例亚裔HR+/HER2-mBC患者，其中约70%来自中国大陆，要求患者既往接受过2-4次系统化疗，但对CDK4/6i经治与否不做限定。患者按1:1随机分组后分别予以SG或TPC治疗，主要终点是根据盲法独立中央审查（BICR；RECIST v1.1）确定的PFS。次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、根据BICR确定的临床获益率（CBR）以及安全性[4]。
EVER-132-002研究设计
研究结果显示，SG较TPC改善了BICR评估的mPFS，为4.3 vs 4.2个月（HR，0.67 95%CI:0.52-0.87，P=0.0028）；延长了mOS，为21.0个月vs.15.3个月（HR，0.64，95%CI:0.47-0.88，P=0.0061）；安全性与既往研究表现相似，主要以血液毒性、腹泻为主，未见新的安全信号[5]。
BICR评估的PFS
此次SABCS年会进一步披露了该研究的亚组分析结果，显示对于CDK4/6i经治患者，SG（n=81）较TPC（n=80）改善了BICR评估的PFS，降低了44%的疾病进展或死亡风险（HR，0.56，95%CI：0.39-0.81）；也改善了OS，降低了50%的死亡风险（HR，0.50，95%CI 0.31-0.80）。对于未经CDK4/6i治疗的患者，SG（n=85）较TPC（n=85）对BICR评估的PFS具有一定程度的改善，降低了21%的疾病进展或死亡风险（HR，0.79，95%CI:0.55-1.13）；同样也在OS方面具有一定优势，降低了23%的死亡风险（HR，0.77，95%CI 0.50-1.20）。此外，SG还较TPC改善了HER2-zero、HER2-low的PFS和OS。在安全性方面，无论患者是否为CDK4/6i经治、无论HER2状态如何，其表现与总人群一致[6]。
CDK4/6i经治或未经治亚组PFS及OS
在生活质量方面，徐兵河院士与国外研究者对TROPiCS-02研究及EVER-132-002研究的生活质量表现进行了荟萃分析。结果显示，对于CDK4/6i经治人群以及全人群，在EORTC QLQ C-30评分的15个领域中，SG较TPC在GHS/QOL、身体功能、情绪功能、疲劳、疼痛、呼吸困难方面均显著改善了到首次症状恶化时间（TTD），而在恶心呕吐、腹泻方面SG的TTD则劣于TPC。此外，SG较TPC在经济方面、EQ-5D-5L VAS方面也取得了改善。从而证实了SG可较化疗提高HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生活质量，在CDK4/6i经治患者中也具有良好表现[7]。
步步为营
优化SG安全管理
EVER-132-002研究显示，SG与TPC两组≥3级的TEAE为中性粒细胞减少症（69%vs 62%）、白细胞减少症（42%vs 37%）和贫血（18%vs 6%）。进一步分析显示，UGT1A1杂合基因型（*1/*6，*1/*28）较野生型出现中性粒细胞减少、贫血、腹泻发生率更高，为临床应用SG的安全性管理提供了一定的指导[5]。
EVER-132-002研究安全性表现
《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》指出，对于ADC相关中性粒细胞减少，可使用G-CSF进行二级预防[8]。此次SABCS会议中公布的Ⅱ期PRIMED研究探讨了预防性使用G-CSF和洛哌丁胺预防SG相关中性粒细胞减少和腹泻的效果。在该研究中，SG于d1、d8应用，21天一个周期。在中性粒细胞减少的预防方面，前2周期于d3、4、10、11预防性使用rhG-CSF，后续周期根据医生意愿决定。在前两周期，≥3级的中性粒细胞减少发生率为16%，所有观察周期中患者≥3级中性粒细胞减少发生率为24%[9]。另一项美国的真实世界研究显示，预防性使用G-CSF的患者SG中位治疗持续时间为137天，未经预防的患者仅为85天，提示了预防中性粒细胞减少对保障SG临床应用的重要性[10]。
在SG治疗相关贫血的管理方面，SG治疗时急性早发或异常严重的不良反应均提示UGT1A1酶活性降低的可能，此类患者应密切监测全血细胞计数，谨防贫血发生。对于发生贫血者，应根据临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应、共病状态或潜在病因以及患者意愿来衡量输血的获益与风险，以选择恰当的对症支持治疗，必要时给予促红细胞生成药物或红细胞输注等[8]。
在TROPiCS-02研究和EVER-132-002研究的生活质量荟萃分析中，SG在恶心呕吐、腹泻方面的TTD表现劣于TPC[7]。Ⅱ期PRIMED研究对于腹泻的预防也展开了探索，该研究于d1、d8应用SG，于前2周期的d2、3、4、9、10、11使用洛哌丁胺预防腹泻，后续周期则根据治疗意愿实施洛哌丁胺。结果显示，预防性使用洛哌丁胺后，患者前2周期及所有周期≥3级腹泻发生率为4%，其表现优于既往研究[9]。我国专家共识建议监测并根据需要给予液体和电解质，若无禁忌症，可以使用阿托品对任何严重程度的早发型腹泻进行预处理和控制。在出现迟发型腹泻时，应评估感染原因，在无其他诱因时予以洛哌丁胺，若24h不缓解可改用奥曲肽。重度腹泻者应考虑住院[8]。
随着SG安全性管理相关临床研究数据不断丰富，对其常见不良反应的预防及治疗手段也日渐完善。此次SABCS多项研究对SG相关中性粒细胞减少及腹泻的预防进行了探索与验证，为临床实践中不良反应的管理提供了指导。期待更多、更大规模的数据公布，进一步完善临床诊疗指南，形成规范、统一的指导标准。
井井有条
铸就后CDK4/6i时代二线标准方案
如今，CDK4/6i联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。随着CDK4/6i可及性的提升，CDK4/6i经治后进展已成为临床不得不面对的问题。在后CDK4/6i治疗策略的探索中，TROPiCS-02研究纳入的所有患者均接受过CDK4/6i治疗，EVER-132-002研究也有49%的患者接受过CDK4/6i治疗，SG在两项研究的CDK4/6i经治人群中均较TPC为患者带来了疗效及生活质量的改善，为后CDK4/6i时代提供了新的治疗选择。
在一系列循证医学证据的支持下，《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性乳腺癌在线指南》建议在CDK4/6i经治进展后，对于内脏危象或内分泌难治HR+/HER2-晚期乳腺癌人群，若存在HER2零表达，则可二线优选SG（1，A）[11]。《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南2024 v6》也指出，对于内脏危象或内分泌难治的晚期复发HR+/HER2-患者，若不适用于德曲妥珠单抗（T-DXd），可二线优选SG（Category 1，preferred）[12]。国内的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》（ABCC 2024）对于CDK4/6i经治的HR+/HER2-乳腺癌患者的二线及其后治疗策略中，也新增推荐了SG（I A）[13]。此外，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024版》[14]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》[15]也推荐SG作为内分泌耐药且化疗经治的晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗选择。
ABCC指南推荐SG作为CDK4/6i经治HR+/HER2-乳腺癌二线治疗方案（I A）
综上，SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌后CDK4/6i时代的应用已经获得了国内外权威指南认可，并已经改变了临床实践，为患者带来了疗效与生活质量的全面获益。我们期待2025年SG能够在国内尽快获批HR+/HER2-乳腺癌适应症，惠及国内广大乳腺癌患者。
徐兵河院士
中国工程院院士
中国医学科学院学部委员
北京协和医学院长聘教授
国家抗肿瘤新药临床研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员
北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长
参考文献
[1]Izci H，Punie K，Waumans L，et al.Correlation of TROP-2 expression with clinical-pathological characteristics and outcome in triple-negative breast cancer.Sci Rep.2022;12(1):22498.Published 2022 Dec 28.doi:10.1038/s41598-022-27093-y
[2]Rugo HS，Bardia A，MarméF，et al.Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer(TROPiCS-02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.Lancet.2023 Aug 23:S0140-6736(23)01245-X.doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X.
[3]Rugo HS，Bardia A，MarméF，et al.Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer.J Clin Oncol.2022;40(29):3365-3376.doi:10.1200/JCO.22.01002
[4]Binghe Xu，FEI Ma，Shusen Wang.et al.Sacituzumab govitecan(SG)vs treatment of physician’s choice(TPC)in Asian patients with hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative(HR+/HER2–)metastatic breast cancer(mBC):Results from the phase III EVER-002 study.2023 ESMO asia abstracts LBA4.
[5]Xu B，Wang S，Yan M，et al.Sacituzumab govitecan in HR+HER2-metastatic breast cancer:the randomized phase 3 EVER-132-002 trial.Nat Med.Published online October 1，2024.doi:10.1038/s41591-024-03269-z
[6]Joohyuk Sohn，Shusen Wang，Binghe Xu，et al.2024 SABCS P2-09-25:Subgroup Analyses From the Phase 3 EVER-132-002 Study of Asian Patients With HR+/HER2-Metastatic Breast Cancer.2024 SABCS abs#1993
[7]Hope S.Rugo，Binghe Xu，Anandaroop，et al.P2-07-19:Health-Related Quality of Life with Sacituzumab Govitecan versus Treatment of Physicians Choice in Previously Treated Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer:A Meta-Analysis of TROPiCS-02 and EVER-132-002 Trials.2024 SABCS abs#661
[8]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组，中国抗癌协会国际医疗交流分会.中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J].中华肿瘤杂志，2022，44(09)：913-927.
[9]Elena Lopez，et al.P1-02-06:Efficacy analysis&updated safety from the phase 2 PRIMED study of prophylactic granulocyte-colony stimulating factor(G-CSF)&loperamide for patients(pts)with HER2-negative advanced breast cancer(ABC)treated w/sacituzumab govitecan(SG).2024 SABCS abs#1839
[10]Fred Kudrik，et al.P1-07-16:Real-World Duration of Sacituzumab Govitecan-hziy Treatment in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.2024 SABCS abs#2279
[11]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1 May 2023.2024.12.03.Available at:https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/er-positive-her2-negative-breast-cancer
[12]NCCN Guidelines 2024.v6 Invasive Breast Cancer.2024.12.03.Available at:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
[13]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，网络预发表.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435
[14]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2024/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京:人民卫生出版社
[15]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J].中国癌症杂志，2023，33(12):1092-1187.
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