编者按：2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国隆重召开，汇聚全球乳腺癌最新前沿进展。曾经，三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏明确的靶点而成为预后最差的癌种之一。如今，靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（SG）已将TNBC带入ADC时代，较传统化疗有力改善了患者的生存获益。随着SG的可及性提升，其在真实世界应用的疗效和安全性备受关注。此次会上，中山大学孙逸仙纪念医院汪颖教授、赵健丽教授、丁林潇潇教授等发布了一项关于SG±免疫治疗用于mTNBC的真实世界研究结果，为临床进一步探索SG联合免疫治疗提供了参考。

 

 

 

 

Trop2约在85%~90%的乳腺癌中存在过表达^[1]，是TNBC的重要靶点之一。基于ASCENT研究^[2]及EVER-132-001研究^[3]的阳性结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）相继批准了全球首个靶向Trop-2 ADC SG用于既往接受过至少两种系统治疗，其中至少一种为针对转移性疾病治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者。SG也在一系列循证医学证据的支持下，成为《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南2024 v6》^[4]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》^[5]等国内外指南推荐的TNBC二线优选方案。在ASCENT研究中，SG较化疗取得了显著获益，mPFS由化疗的1.7个月延长至5.6个月^[2]，然而在“延缓疾病进展、提高生活质量、延长生存期”的晚期乳腺癌治疗指导原则下，研究者在不断发掘能够进一步提升患者获益的治疗方案。

 

由于ADC可以通过破坏肿瘤细胞以诱导免疫细胞浸润肿瘤，增加肿瘤对免疫治疗的敏感性，从而可能使患者在ADC联合免疫治疗中取得获益。尽管SG在mTNBC中取得了可靠的治疗效果，但目前仍缺乏SG单药与SG联合免疫治疗用于TNBC的疗效对比。于是，我们开展了一项回顾性真实世界研究，旨在解决上述问题。我们回顾性收集以SG为基础治疗方案的mTNBC患者数据，包括SG单药、SG联合免疫治疗、SG联合免疫治疗及抗血管生成治疗三种策略，分析临床病理数据、用药前基础信息、疗效、安全性信息，以评估疗效及安全性结果。

 

我们回顾了中山大学孙逸仙纪念医院2023年1月到2024年5月的患者数据，共纳入了39例以SG为基础治疗方案的mTNBC患者，其中28例为SG单药、6例为SG联合PD-1单抗（帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗）、5例为SG联合PD-1单抗及抗血管生成药物（阿帕替尼）。研究结果显示，SG联合免疫治疗较SG单药改善了客观缓解率（ORR），为54%vs 41%，值得注意的是，SG联合PD-1单抗及抗血管生成药物具有更高的ORR，为60%。同样，SG联合免疫治疗较SG单药具有更高的疾病控制率（DCR），为81%vs 62%。此外，SG联合治疗较SG单药还能取得更高的3个月无进展生存（PFS）率（73%vs 40%）和6个月PFS率（34%vs 21%）。在安全性方面，SG联合免疫治疗与SG单药相比，并不会带来更高的≥3级治疗相关不良事件发生率。在本研究中，我们在患者接受SG治疗前予以重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）进行预防，≥3级的中性粒细胞减少发生率为8%，且无发热性中性粒细胞减少事件，此方面的表现较ASCENT研究得到改善^[6]。

 

 

汪颖教授：我们所开展的此项研究在真实世界中再次验证了SG治疗mTNBC的疗效，SG单药取得了41%的ORR，与ASCENT研究SG组35%的ORR数值接近，而SG联合免疫治疗组ORR获得了进一步提升，为未来探索奠定了方向。值得注意的是，此次SABCS会议中，另有多项国内外真实世界研究也再次验证了SG的疗效。SARELIFE研究纳入意大利27家中心121例患者，SG中位3线治疗mTNBC的mPFS为5.9个月，mOS为14.1个月，与ASCENT研究表现一致^[7]。SACISUR研究纳入了西班牙159例mTNBC患者，中位前序治疗线数为3线，使用SG单药取得了5.2个月mPFS和10.5个月的mOS^[8]。另一项法国的真实世界研究纳入了97例患者，其中有64%的TNBC患者，前序治疗3线，使用SG单药mPFS为2.8个月，mOS为8.1个月，亚组分析显示无论患者年龄是否超过70岁、是否具有BRCA突变，SG获益均一致^[9]。浙江省肿瘤医院王晓稼教授也带来了一项真实世界研究，纳入了44例患者，其中77.3%为TNBC，中位前序治疗线数为3线，SG在全人群及TNBC人群的mPFS均为4.13个月。随着一系列SG在真实世界应用数据的公布，其在TNBC的治疗地位不断得到巩固，也增强了我们在临床实践中应用SG的信心。

 

赵健丽教授：SG联合免疫治疗能否为mTNBC患者带来获益仍在探索中，并取得了初步进展。2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（2024 ESMO BC）公布了Ib/II期MORPHEUS-pan BC研究中SG联合免疫治疗的初步成果。该研究显示，对于未接受过系统治疗的PD-L1阳性、不可手术的局部晚期（LA）或mTNBC患者，SG联合阿替利珠单抗较白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗改善ORR，为76.7%vs 66.7%；延长mPFS，为12.2个月vs 5.9个月，初步展示了SG联合免疫治疗用于mTNBC的潜力^[10]。在我们所开展的真实世界研究中，SG联合免疫治疗较SG单药也展现了更好的治疗效果，与MORPHEUS-pan BC研究中SG联合免疫治疗扩大临床获益的作用相互印证。

 

在安全性管理方面，ASCENT研究显示，SG最常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（51%）、白细胞减少（10%）、腹泻（10%）^[11]。对于中性粒细胞减少，可使用G-CSF二级预防；若出现了严重的中性粒细胞减少伴发热，则须开始抗感染治疗；对于腹泻，可通过及时监测并对症补液、补充电解质、洛哌丁胺等止泻治疗有效控制^[12]。我们开展的真实世界研究提示预防性使用rhG-CSF能够降低患者中性粒细胞减少事件。Ⅱ期PRIMED研究显示，在SG治疗晚期HER2阴性乳腺癌时，预防性使用rhG-CSF后，患者≥3级中性粒细胞减少发生率为24%；预防性使用洛哌丁胺后，患者≥3级腹泻发生率为4%，安全性表现良好^[13]。美国的一项真实世界研究显示，在SG治疗mTNBC时，预防性使用G-CSF的患者中位SG治疗持续时间为137天，未经预防的患者仅为85天，也提示了预防中性粒细胞的重要性^[14]。

 

在此次SABCS会议中，国内外的真实世界研究对SG应用于mTNBC的疗效进行了再次验证，并取得了与既往研究类似的结果，展现了SG在真实世界应用中的稳定表现。我们的真实世界研究在此基础上进一步探索了SG联合免疫治疗的可行性，初步展现了一定优势。但由于样本量较小，联合治疗策略仍待进一步探索。如今，Ⅱ期SACI-IO（NCT04448886）正在探索SG±帕博利珠单抗一线治疗mBC的疗效与安全性，值得期待。此外，我们的真实世界研究也证实了预防性使用G-CSF对SG安全性的改善作用，该预防策略在国际上广受认可，也在多项真实世界研究中得到验证。另外也有真实世界研究对使用洛哌丁胺预防SG相关腹泻进行了探索，为优化SG的安全性管理带来参考。相信随着更多临床研究数据的公布，SG将为乳腺癌的治疗带来更多可能，其临床应用的安全性管理策略也将得到进一步优化，全面保障乳腺癌患者生存时间和生活质量获益。

 

参考文献

 

[1]Izci H，Punie K，Waumans L，et al.Correlation of TROP-2 expression with clinical-pathological characteristics and outcome in triple-negative breast cancer.Sci Rep.2022;12(1):22498.Published 2022 Dec 28.doi:10.1038/s41598-022-27093-y

 

[2]Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.doi:10.1056/NEJMoa2028485

 

[3]Xu B，Ma F，Wang T，et al.A Phase IIb，single arm，multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments.Int J Cancer.2023;152(10):2134-2144.doi:10.1002/ijc.34424

 

[4]NCCN Guidelines 2024.v6 Invasive Breast Cancer.2024.12.04.Available at:https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419

 

[5]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J].中国癌症杂志，2023，33(12):1092-1187.

 

[6]Jianli Zhao，Jingze Liu，et al.P1-07-28:Real-World Study on Efficacy and Safety of SG Alone and Combined with Immunotherapy in Metastatic Triple Negative Breast Cancer Patients.2024 SABCS abs#2487

 

[7]Nicla La Verde，Elena Florio，et al.P3-12-07:SARELIFE study:Safety and efficacy of Sacituzumab Govitecan(SG)in pretreated metastatic triple negative breast cancer(mTNBC):a multicentric，real-life study.2024 SABCS abs#2041

 

[8]Alejandro Falcón-González，et al.P2-10-02:SACISUR，results of a real-world evidence observational study of the use of Sacituzumab-Govitecan(SG)in triple negative metastatic breast cancer(mTNBC)clinical practice in the south of Spain.2024 SABCS abs#644

 

[9]Alexandre de Nonneville，et al.P3-07-18:Sacituzumab Govitecan in Metastatic Breast Cancer:Impact of Age and BRCA Mutational Status in a Real-World Cohort.2024 SABCS abs#1933

 

[10]Peter Schmid，et al.Interim analysis(IA)of the atezolizumab(atezo)+sacituzumab govitecan(SG)arm in patients(pts)with triple-negative breast cancer(TNBC)in MORPHEUS-pan BC:A Phase Ib/II study of multiple treatment(tx)combinations in pts with locally advanced/metastatic BC(LA/mBC).2024 ESMO BC abstract 181O.

 

[11]Rugo HS，Tolaney SM，Loirat D，Punie K，Bardia A，Hurvitz SA，O’Shaughnessy J，Cortés J，Diéras V，Carey LA，Gianni L，Piccart MJ，Loibl S，Goldenberg DM，Hong Q，Olivo M，Itri LM，Kalinsky K.Safety analyses from the phase 3 ASCENT trial of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer.NPJ Breast Cancer.2022 Aug 29;8(1):98.doi:10.1038/s41523-022-00467-1.PMID:36038616;PMCID:PMC9424318.

 

[12]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组，中国抗癌协会国际医疗交流分会.中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J].中华肿瘤杂志，2022，44(09)：913-927.

 

[13]Elena Lopez，et al.P1-02-06:Efficacy analysis&updated safety from the phase 2 PRIMED study of prophylactic granulocyte-colony stimulating factor(G-CSF)&loperamide for patients(pts)with HER2-negative advanced breast cancer(ABC)treated w/sacituzumab govitecan(SG).2024 SABCS abs#1839

 

[14]Fred Kudrik，et al.P1-07-16:Real-World Duration of Sacituzumab Govitecan-hziy Treatment in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.2024 SABCS abs#2279