编者按：第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已在美国圣安东尼奥圆满举行。作为乳腺癌研究领域中规模最大、最具盛名的科学聚会之一，SABCS大会集结了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容。其中的一项口头报告（GS3-05）分析了三阴性乳腺癌（TNBC）患者通过新辅助化疗联合阿替利珠单抗治疗，随后辅助使用阿替利珠单抗的疗效，《肿瘤瞭望》特邀四川大学华西医院罗婷教授介绍研究内容，并进行精彩点评。

 

中文标题：NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze：一项针对II期和III期三阴性乳腺癌患者的随机双盲III期临床试验，比较新辅助化疗联合阿替利珠单抗或安慰剂，随后辅助使用阿替利珠单抗或安慰剂的疗效

 

英文标题：NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze:A randomized double-blind phase III clinical trial of neoadjuvant chemotherapy with atezolizumab or placebo followed by adjuvant atezolizumab or placebo in patients with Stage II and III triple-negative breast cancer.

 

 

NSABP B-59/GBG-96 GeparDouze（NCT03281954）是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期试验。1550例既往未经治的、非转移性的、cT1c/N+或T2-3/任意N的TNBC患者随机（1:1）入组至阿替利珠单抗（1200mg，每三周一次，共8次）或安慰剂联合标准蒽环、紫杉和铂类为基础的新辅助化疗中。手术后，继续接受阿替利珠单抗1200mg或安慰剂（每三周一次）治疗直至1年。化疗方案为每周一次紫杉醇和每3周一次卡铂，共4周期，序贯每3周一次或每2周一次剂量密集型多柔比星和环磷酰胺（AC）或表柔比星和环磷酰胺（EC），共4周期。

 

分层因素包括：研究组（NSABP基金会vs GBG）、肿瘤大小（1.1–3.0cm vs>3.0 cm）、AC/EC方案（每2周vs每3周）、淋巴结状态（阳性vs阴性）、PD-L1状态（阳性vs阴性/不确定/不可用）。主要终点为意向治疗（ITT）人群的无事件生存期（EFS）。次要终点为总生存期（OS）、乳腺癌和淋巴结pCR率（ypT0/Tis ypN0）、无病生存期（DFS）、远端DFS、毒性和心脏安全性。

 

 

 

中位随访46.9个月后，阿替利珠单抗组与安慰剂组相比，主要研究终点：4年EFS率在ITT人群分别为85.2%与81.9%；HR 0.8（95%CI 0.62-1.03，P=0.08）。

 

 

在预先设定的探索性分析发现，基线时肿瘤负荷大或免疫激活水平较高的患者亚群可能存在获益，即：淋巴结阳性（HR 0.63；95%CI 0.44-0.88，P=0.01）与淋巴结阴性（HR 1.06，95%CI 0.783，1.55，P=0.75）相比，肿瘤>3cm（HR 0.66，95%CI 0.46-0.93，P=0.02），与肿瘤1.1-3cm（HR 1.0，95%CI 0.7-1.44，P=0.99）相比，肿瘤浸润淋巴细胞水平（TIL）≥30%（HR 0.55，95%CI 0.33-0.92，P=0.02），与TIL水平<30%（HR 0.92，95%CI 0.69-1.24，P=0.59）相比，前者均获得统计学差异。

 

 

阿替利珠单抗组的pCR（ypT0/Tis ypN0）较高，ITT人群：63.3%vs.57.0%（pCR率绝对差异：6.3%，调整后的P值=0.0091）。达到pCR的患者预后在数值上更好（不考虑治疗组）。4年中期OS率：ITT人群中90.2%vs.89.5%（HR 0.86，95%CI 0.62-1.19，P=0.36）。

 

 

在化疗基础上增加阿替利珠单抗，总体安全性特征符合预期，未发现新的安全不良信号。

 

 

总体来看，新辅助阿替利珠单抗联合化疗，随后接受辅助阿替利珠单抗治疗，与单独的新辅助化疗相比，在高风险早期TNBC患者中未显示出EFS统计学显著改善，阿替利珠单抗组的4年EFS为85.2%，对照组为81.9%（HR=0.8；95%CI，0.62-1.03；P=0.08）。但在新辅助化疗的基础上加用阿替利珠单抗使pCR率从57%增至63%，绝对改善6%。另外，肿瘤负荷大（淋巴结阳性、肿瘤>3cm）或免疫激活水平较高（TIL水平≥30%）的亚组人群加用阿替丽珠单抗存在潜在获益。因此，本项研究虽然未达到主要终点的疗效标准，但结果支持潜在生物标志物（如TIL水平）的转化研究，以确定可能从TNBC新辅助或辅助治疗中添加检查点抑制剂获益的患者亚组。

 

 

由于TNBC具有高度异质性且缺乏有效靶点，化疗仍然是其最主要的全身治疗手段。近年，免疫制剂成为探索TNBC治疗的热点，并展现出一定疗效，特别是新辅助治疗阶段，PD-1抑制剂帕博利珠单抗及PD-L1抑制剂阿替利珠单抗等均开展了相关临床研究。既往报道的IMpassion031研究，在标准化疗基础上联合阿替利珠单抗能使接受新辅助治疗的早期TNBC患者pCR率得到显著提高，尽管最终未能转化为具有统计学差异EFS、DFS和OS获益，数值上仍较对照组有所改善。本项研究同样看到阿替利珠单抗的应用提高TNBC患者的pCR率，但在总人群中并未转化为EFS的最终获益。但值得关注的是，肿瘤负荷大（淋巴结阳性、肿瘤>3cm）或免疫激活水平较高（TIL水平≥30%）的亚组人群看到了EFS的显著差异，这与免疫制剂本身的药物机理相契合。因此，本项研究为我们后续筛选和关注免疫治疗特定受益人群提供了支撑证据。

 

另一项类似临床研究KEYNOTE-522探索早期三阴乳腺癌新辅助化疗联合帕博利珠单抗的疗效。该研究证实化疗联合帕博利珠单抗较单纯化疗可以提高患者pCR率及EFS。尽管无法进行头对头的比较，但从数据上看，接受阿替利珠单抗或帕博利珠单抗治疗的患者EFS率是相当的，分别为85.2%和84.5%，但各自对照组的结局却存在疗效差异，EFS率分别为81.9%和76.8%。产生这种差距，除了与免疫制剂本身的疗效有关外，可能与化疗方案的选择及临床研究的设计也有关。比如，NSABP B-59/GBG-96 GeparDouze研究中，996/1550（64.25%）名患者采用了剂量密集的AC/EC新辅助化疗方案，这可能导致了对照组的EFS率提高。另外，本项研究后续允许对未达到pCR的患者使用标准新辅助后强化治疗（如卡培他滨、奥拉帕利），而KEYNOTE-522后续未采用类似治疗，这可能也会促进NSABP B-59/GBG-96 GeparDouze研究人群整体生存的提高，从而削弱阿替丽珠治疗带来的相对获益。然而，目前我们也只能进行历史比较，当面对临床实践，这样的探索性分析结果并不能作为确切结论指导临床治疗，我们需要更充足的研究数据见证诸如阿替丽珠单抗一类免疫制剂在三阴乳腺癌中的治疗疗效。

 

▌参考文献：

 

Charles E.Geyer，Jr.，et al.NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze A randomized double-blind phase III clinical trial of neoadjuvant chemotherapy with atezolizumab or placebo followed by adjuvant atezolizumab or placebo in patients with Stage II and III triple-negative breast cancer.SABCS 2024 GS3-05.