编者按：2024年12月21日，《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版精要本）》（《CBCS小红书》）重磅发布。在本版更新中，针对激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌的精准治疗占据了最大更新篇幅，其中PIK3CA相关精准检测与治疗是其重要组成部分。复旦大学附属肿瘤医院张剑教授解读了HR+晚期乳腺癌最新精准治疗规范，深入解析了指南关于PIK3CA诊疗推荐的背景、现状及未来发展，为更好地落实指南规范提供了指导。

 

张剑教授：《CBCS小红书》2025版在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域迎来了较大篇幅的更新，主要体现在对此类患者的精准诊断和精准治疗趋势方面。首当其冲的是在基本治疗原则的晚期患者内分泌治疗排序优化因素方面，本版指南在上一版“既往内分泌用药及疗效、当前肿瘤负荷、药物可及性、病人选择”的基础上，特别增加了“精准基因检测”。“精准基因检测”因素为本指南首次提出，符合历史的发展趋势。

 

在《CBCS小红书》2024版，我们根据《晚期乳腺癌国际共识指南》（ABC）第5版、第6版对原发性内分泌耐药、继发性内分泌耐药以及内分泌初治人群予以定义。结合《ABC》第5、6、7版，《CBCS小红书》2025版在此基础上级行了优化，将“已知存在ESR1突变”、“二线及以上内分泌治疗后进展”人群均纳入继发性内分泌耐药范畴。

 

 

我们基于人群的划分，推荐并优化相应的一线、二线治疗策略。其中包括了对于PIK3CA突变原发或继发耐药患者，基于INAVO120研究推荐伊那利塞+哌柏西利+氟维司群，由于伊那利塞目前在国内尚不可及，故应谨慎使用。在CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治后的治疗策略也迎来了一些变化，如新增或优化了HDAC抑制剂恩替司他、针对PIK3CA/AKT1/PTEN变异的AKT抑制剂卡匹色替、针对ESR1突变的艾拉司群、PARP抑制剂的使用范围新增了gPALB突变人群等。在此过程中，考虑到部分药物在国内尚不可及，故将一些药物的推荐等级从“考虑”改为了“可选”，并通过备注体现了其在某些场景下应用的可能性，为2025年提供了无限的畅想空间。

 

 

虽然《CBCS小红书》2025版对内分泌耐药人群进行了区分并推荐了相应的治疗策略，但需要明确的是所谓的内分泌耐药实际上一个连续的过程，我们对其的定义源于临床和循证医学证据，在真实的治疗环境中还需大家仔细分辨、认真解读、据实应用。

 

张剑教授：对于未经CDK4/6i和氟维司群治疗、且存在PIK3CA突变的晚期一线内分泌耐药人群，可在标准的氟维司群+CDK4/6i哌柏西利治疗策略基础上联合PI3Kαi伊那利塞。该推荐主要源于INAVO120研究。该研究是一项全球、多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期临床研究，共入组了325例经组织或ctDNA检测确定存在PIK3CA突变，同时在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内发生疾病进展的患者，既往在晚期阶段未接受过治疗。在按1:1随机分组，对照组予以标准的氟维司群+哌柏西利+安慰剂方案，试验组为的氟维司群+哌柏西利+伊那利塞。

 

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会更新了该研究结果，显示中位随访21.3个月，伊那利塞组较安慰剂组的中位无进展生存期（mPFS）翻倍，为15.0个月vs7.3个月，HR=0.43(95%CI 0.32-0.59)，P<0.0001；中位总生存期（mOS）为NE vs 31.1个月，HR=0.64，P=0.0338；PFS2为24.0个月vs 15.1个月，HR=0.54(95%CI:0.38-0.77)，进一步夯实了我们对该研究结果的理解。

 

INAVO120研究伊那利塞组和安慰剂组的PFS

 

在安全性方面，伊那利塞最常见的不良反应是中性粒细胞减少、高血糖、口腔炎、黏膜炎、皮疹和腹泻，3-4级不良反应以中性粒细胞减少为主，两组发生率相当。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布了长期随访的安全性更新结果，显示伊那利塞治疗≥1年患者的3-4级中性粒细胞减少的发生率为55.1%，≥2年患者则为51.9%，基本相当；其他不良反应如白细胞减少、贫血、高血糖等在伊那利塞治疗≥1年和≥2年人群发生率类似，提示伊那利塞的治疗过程中不易发生累积性毒性，且随着长期用药的进行，部分不良事件甚至会有所降低。

 

基于INAVO120研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年10月批准了伊那利塞上市。由于其尚未在国内上市，故我们也在《CBCS小红书》2025版的更新中，将其作为未经CDK4/6i经治内分泌耐药患者的二线“可选”方案。

 

对于CDK4/6i经治患者，SOLAR-1研究是支持PI3Kαi写入指南的首个循证医学证据。该研究中，对于内分泌治疗进展患者，PI3Kαi阿培利司联合氟维司群较对照组mPFS翻倍，为11.0个月vs5.7个月。随后，BYLieve研究进一步证实了阿培利司在CDK4/6i经治人群的治疗效果。将上述循证医学证据进行综合考量，我们发现虽然INAVO120研究针对的是未经CDK4/6i治疗患者，但其在PIK3CA突变患展现了非常优秀的疗效，极具开发潜力。目前，伊那利塞针对CDK4/6i经治人群的INAVO121研究也在开展中，非常值得期待。

 

随着越来越多的PI3Kαi陆续可及，我们对其的推荐应用也日臻完善。《CBCS小红书》2025版的更新充分结合了充分结合了前沿进展与中国临床现状，由于伊那利塞未能取得国内适应症，暂不可及，故指南无法予以高级别推荐。期待伊那利塞能尽快在国内上市，为临床带来更多治疗选择。

张剑教授：之所以PI3Kαi受到广泛期待，是因为其机制明确。PI3K通路是细胞生长、增殖、新陈代谢和存活的关键通路。因PI3K变异等造成的PI3K通路异常与内分泌治疗耐药、CDK4/6i耐药具有莫大的关系。

 

在正常情况下，PI3K激活后会催化PIP2磷酸化为PIP3，PIP3与AKT结合，进而激发后续信号通路，促进细胞的代谢、生长和增殖。PIK3CA基因会编码PI3K上p110α催化亚基。PIK3CA变异会增加p110α催化亚基与底物作用，表现为PI3K过度激活，从而使该通路过度激活，导致耐药发生。

 

伊那利塞作为高选择性PI3Kαi，具有抑制PI3Kα、特异性降解PI3Kα蛋白的独特双重机制。与既往的第一代、第二代PI3Ki相比，得益于药学设计的高效性和高度选择性，伊那利塞的通路阻断作用更强，对PI3Kα的抑制效果是其他类型的数百倍以上。在PI3Ki的成药方面，既往的PI3Ki多为pan-PI3Ki，毒性较大；伊那利塞聚焦“α”亚基，以高选择性带来了可控的不良反应。我国一项单中心大样本研究显示，45%的患者存在PIK3CA突变，因此针对其精准施治具有必要性。

张剑教授：基于INVAO120的结果，预计伊那利塞将很快得到国家批准，因此我们需要精准筛选PIK3CA突变人群予以施治。目前，我国有很多规范的实验室以及医院的病理科具有相关检验的资质，并能有效获得PIK3CA变异相关信息，以指导我们筛选相应人群。如今，精准诊疗的时代已经到来，药物的落地与伴随诊断密不可分，但在临床实践中需要遵循国家相关规定，保障患者的综合获益。PI3Kαi相关循证医学证据反馈了临床诊断的较大需求。在SOLAR-1研究中，PIK3CA野生患者未能取得明确获益，仅PIK3CA变异人群取得了阳性结果，这一完整的对照充分展现了对于PIK3CA变异患者精准应用PI3Kαi的重要性。

 

2024年ASCO年会一篇报道显示，美国2023年时，即便有诸多成型的基因检测工具获得了医保覆盖，但其HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在确诊后6个月内开展二代测序（NGS）的比例仅为三分之一。我国目前对于PI3KCA基因的检测现状尚不及美国，故而需要我们通过专家共识、指南去强调基因检测的必要性。

 

早在2022年，我国就已有专家共识提出，基于内分泌后续治疗的可行性及发展现状，应及时为患者进行PIK3CA检测。《美国国家癌症综合网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南》也特别提出了PIK3CA靶点在精准治疗的重要性。《ASCO HR+/HER2-转移性乳腺癌内分泌靶向治疗快速更新共识》也建议在HR+/HER2-乳腺癌二线及以上治疗时，应展开PIK3CA基因检测。因此，在《CBCS小红书》2025版，我们也强调了PIK3CA检测的重要性。

 

正是基于PIK3CA检测的重要性，才为未来伊那利塞的应用提供了足够的空间。我们也需要进一步增强对PIK3CA变异、PI3Ki的认识，深入了解《CBCS小红书》2025版对此进行修订原因，与病理科分子检测的专家深入交流，最终在精准诊疗的指导原则下落实好正规的检测，为相应患者争取更大的获益。这是我们所有的医生共同的愿望。