间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎（ILD/p）是HER2抗体偶联药物（ADC）治疗的不良事件之一。随着抗HER2 ADC在乳腺癌等HER2阳性恶性肿瘤治疗中的广泛应用，ILD/p的发生率引起临床医生的广泛关注。本文根据发表于Cancer杂志的《中国专家共识：人表皮生长因子受体2（HER2）抗体偶联药物相关ILD/p多学科最佳临床实践》[1]，介绍ILD/p相关病生理因素、ILD/p的监测和识别、多学科管理以及治疗处理等。
间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎（ILD/p）是HER2抗体偶联药物（ADC）治疗的不良事件之一。随着抗HER2 ADC在乳腺癌等HER2阳性恶性肿瘤治疗中的广泛应用，ILD/p的发生率引起临床医生的广泛关注。本文根据发表于Cancer杂志的《中国专家共识：人表皮生长因子受体2（HER2）抗体偶联药物相关ILD/p多学科最佳临床实践》[1]，介绍ILD/p相关病生理因素、ILD/p的监测和识别、多学科管理以及治疗处理等。
ILD/p病生理因素
ILD包括一系列以肺泡炎、肺泡结构破坏和肺泡间隔纤维化为特征的肺部疾病，最终影响气体交换效率。这些疾病可根据临床症状、影像学表现、生理和病理特征进行初步识别判断。ILD/p的表现多种多样，从明显的肺部症状到无症状，而且影像学表现也不典型。根据美国胸科学会和欧洲呼吸学会的间质性肺病分类，ILD主要基于病因分为未知原因和已知原因类型。未知原因主要包括特发性间质性肺炎和药物相关ILD/p，后者是医源性ILD的一个亚类。
由于药物相关ILD/p通常采取排除性诊断方法，全面评估和检查是必要的。呼吸困难是ILD的常见症状，可伴有咳嗽、不适、胸痛、低氧血症和低热。晚期ILD/p可能导致并发症，如肺纤维化、肺动脉高压、小气道疾病和肺血栓，导致呼吸困难、氧气供应减少和心力衰竭。某些药物相关ILD/p的病例发展迅速，导致严重的并发症，如弥漫性肺泡损伤和急性呼吸窘迫综合征。
ILD/p的监测和识别
对于有影像学病灶表现或呼吸急促、咳嗽或发热等肺部症状突然进展恶化的患者，应考虑将ILD/p纳入鉴别诊断。一旦怀疑ILD/p，建议暂停抗HER2 ADC治疗，直至确诊。抗HER2 ADC相关ILD/p的诊断标准包括近期在CT上发现的肺部病灶与抗HER2 ADC治疗之间存在时间关联，以及排除其他原因。当患者的症状和影像学证据与诊断一致，并排除其他潜在病因时，可以进行ILD/p的临床诊断。
ILD/p的关键诊断程序包括胸部高分辨率CT（HRCT）、向呼吸科医生咨询可能涉及的肺功能检测，以及支气管镜检查和支气管肺泡灌洗（通过脉搏氧合监测）等。ILD/p的鉴别诊断和抗HER2 ADCs相关ILD/p的确定应基于这些评估的结果。
ILD/p的多学科管理和监测
通过肿瘤科、呼吸科、影像科、病理科、药剂科、感染科和中医科等多学科专家的全面评估，对于管理ILD/p至关重要。《共识》指出，鉴于呼吸科医生在管理和治疗肺部并发症方面的专业知识，早期参与是必不可少的。所有ILD/p患者，无论严重程度如何，都必须监测至完全康复，即使药物已被停用。多学科团队之间的针对性讨论可以显著影响ILD/p患者的诊断、评估和护理。美国胸科学会和欧洲呼吸学会都倡导全面的MDT作为诊断ILD/p的基准。这种多学科专家的协作，可对疾病进行更清晰的分类、诊断、分期和管理，从而促进治疗计划的个性化制定。
《共识》建议由一个多学科团队对患者进行密切监测，并每3～4周进行协商。在每次预约时，应检查患者是否有潜在的ILD/p症状。这种细致的监测有助于早期识别ILD/p。
△ILD/p的多学科诊疗流程
ILD/p的治疗共识
对于无症状患者（CTCAE 1级），必须暂时停止抗HER2 ADC治疗。尽管关于1级T-DXd相关ILD/p的类固醇治疗的考虑或推荐的决策在最近发布的指南中似乎存在差异，但专家组根据与中国患者积累的治疗经验，决定在本共识中推荐对1级ILD/p进行初始系统类固醇治疗方案，如泼尼松龙每天0.5 mg/kg或其等效物。在开始类固醇治疗的前2周内，根据胸部CT和其他临床指标评估ILD/p是否改善至关重要。如果恢复到0级的时间少于4周，则建议逐渐减少类固醇剂量（至少4周）。此外，当ILD/p相关症状完全缓解时，可以考虑以原始剂量水平恢复抗HER2 ADC治疗。如果所需时间超过4周，则可以根据医生的考虑降低一级剂量进行治疗。
对于中度症状患者（CTCAE 2级），也必须暂时停止抗HER2 ADC治疗并密切监测患者的症状。建议立即给予泼尼1mg/kg/天或等效剂量的口服药物。如果患者在开始类固醇治疗后1周内症状和体征改善，则继续给予泼尼松1 mg/kg/天或等效剂量的口服药物，直到ILD/p相关症状完全缓解。随后，需要至少4周的时间逐渐减少类固醇剂量。如果在开始类固醇治疗后1周内没有积极变化或患者病情恶化，则应考虑增加剂量（2mg/kg/天）或转换为静脉给药。由于在中国进行的研究表明，2级药物相关ILD/p可以通过及时诊断和干预以及随后的剂量减少进行有效管理，这使得ADC的持续安全给药成为可能。因此，如果ILD/p症状在少于4周的时间内减轻到0-1级，则可以考虑将抗HER2 ADC治疗剂量降低一级。
对于严重患者（CTCAE 3级和4级），应永久停止抗HER2-ADC治疗。需要住院治疗和初始大剂量类固醇治疗，如静脉注射甲泼尼龙每天500—1000mg，持续3天，然后口服或静脉注射泼尼松，剂量≥1.0 mg/kg/天。在这些情况下，需要给予泼尼松1.0 mg/kg/天或等效口服药物，直到ILD/p症状改善到0-1级。逐渐减少类固醇剂量至少4周；可以引入广谱抗生素以预防继发性感染或在感染不确定的情况下。如果类固醇无效，可以探索替代免疫抑制治疗，如英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯、静脉注射免疫球蛋白或环磷酰胺，遵循免疫治疗相关肺炎的方法。对于CTCAE 3级和4级ILD/p，即使在ILD/p症状恢复到0-1级后，仍建议永久停止抗HER2-ADC治疗。
△不同级别ILD/p的治疗流程
此外，《共识》指出中医药在治疗ILD/p方面的潜力，其活性成分如生物碱、黄酮类、萜类、酚类和醌类具有治疗作用，但相关应用的数据报道有限。根据患者的具体情况，鼓励临床医生考虑将中医药纳入其ILD/p治疗方案中。
▌参考文献：
Xu C，Chen Z，Xia Y，et al.Clinical best practices in interdisciplinary management of human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugates-induced interstitial lung disease/pneumonitis:An expert consensus in China.Cancer.2024;130(S17):3054-3066.doi:10.1002/cncr.35475
材料编码CN-20250102-00004
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