编者按：乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其中约5%至10%的患者携带突变的BRCA基因。这些患者往往分期较高，具有更高的疾病复发风险和更差的预后。对于gBRCA突变的三阴性乳腺癌（TNBC）患者，传统的铂类虽然仍是目前的主要治疗手段，但其带来的生存获益相对有限，且伴随较大的副作用。而对于激素受体阳性/人表皮生长因子受体（HER2）阴性(HR+/HER2-)的乳腺癌患者，尽管内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为一线标准治疗方案，但CDK4/6抑制剂经治后进展的最佳治疗方案仍无定论。因此，在乳腺癌精准诊疗时代下，gBRCA突变HER2阴性患者对于更有效的治疗方案的需求显得尤为迫切。在“2024海峡乳腺论坛暨福建省医学会乳腺病学分会2024年学术年会”上，《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院李惠平教授为我们阐述BRCA突变乳腺癌的精准治疗进展。

 

李惠平教授：BRCA突变在乳腺癌及卵巢癌中均较为常见。在乳腺癌中，三阴性乳腺癌的BRCA突变比例相对较高，大约占到了10%左右。同时，在HR阳性的患者中，也有5%到6%存在BRCA突变。因此，BRCA突变不仅限于三阴性乳腺癌，HR阳性的患者中也有一部分会发生这种突变。此外，BRCA突变在相对年轻的女性中更为常见。BRCA突变会导致其原有的抗癌功能丧失，从而增加个体患癌的风险。对于健康人来说，如果存在BRCA突变，其患乳腺癌的风险会相对较高。然而，对于已经患有乳腺癌的患者，如果伴有BRCA突变，其无病生存期（DFS）与没有突变的患者在大型临床研究中并无显著差异。

 

李惠平教授：由于BRCA突变是一个特异性的基因突变，国际上基于这一突变研发了许多靶向药物。其中，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是一类新型靶向药物，它利用合成致死效应来靶向DNA损伤修复缺陷的肿瘤，从而改变了胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）相关乳腺癌的治疗预后。即使BRCA发生了突变，PARP抑制剂的应用也能让肿瘤细胞死亡。因此，PARP抑制剂是治疗BRCA突变肿瘤的一种非常特异性的靶向药物。

 

有许多PARP抑制剂在国外已经上市，并应用于乳腺癌的治疗，如奥拉帕利、他拉唑帕利、尼拉帕利等。而就在刚刚过去的2024年12月1日，国产创新药氟唑帕利在国内获批新适应证，即氟唑帕利单药或联合甲磺酸阿帕替尼用于新辅助、辅助或转移阶段接受过化疗治疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的HER2阴性转移性乳腺癌成年患者。这是国内第一个上市的PARP抑制剂。这些PARP抑制剂的上市为BRCA突变的乳腺癌患者带来了非常好的治疗机会。同时，中国也在积极研发多款针对BRCA突变的PARP抑制剂。

李惠平教授：氟唑帕利新适应证的获批主要基于FABULOUS研究的出色结果。这是一项全国多中心临床研究，由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士和我共同牵头，联合国内59家临床研究中心共同参与。研究旨在评估PARP抑制剂氟唑帕利单药及联合阿帕替尼在治疗gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者中的疗效与安全性，并与研究者选择的化疗方案进行对比。

 

基于早期研究中氟唑帕利对BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌患者展现出的显著疗效，以及阿帕替尼在胸壁转移的乳腺癌患者中，尤其是在肿瘤体积缩小方面的明显效果，我们进一步探索了氟唑帕利与阿帕替尼联合使用的可能性。研究结果显示，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）达到了11个月，相较于单药氟唑帕利（6.7个月）和化疗（3个月）均显著延长。与化疗组相比，氟唑帕利联合阿帕替尼组和单药氟唑帕利组患者的疾病复发风险分别降低了73%和51%。在总生存期（OS）方面，尽管数据尚未成熟，但也观察到了氟唑帕利联合阿帕替尼治疗以及氟唑帕利单药治疗相较于化疗的生存获益趋势。在安全性方面，患者对治疗的整体耐受性良好。

 

FABULOUS研究的成功不仅证实了氟唑帕利单药或联合阿帕替尼在治疗BRCA突变HER2阴性乳腺癌方面的显著疗效，而且为未来的治疗策略提供了重要的参考。

 

李惠平教授：BRCA突变在年轻女性中相对较多见。对于早期乳腺癌患者，如果其属于高危类型，如三阴性乳腺癌，且伴有高危临床病理因素，建议进行BRCA检测。因为三阴性乳腺癌中BRCA突变比例较高，约占10%。OlympiA研究已经证实，对于携带gBRCAm且HER2阴性的早期高危乳腺癌患者，奥拉帕利能显著降低其复发和死亡风险。

 

对于晚期乳腺癌患者，一旦复发转移，建议进行BRCA检测。此外，基因检测不仅限于BRCA，还包括其他如PIK3CA等基因。因此，建议尽早进行基因检测，以便及早为患者设计一个合理的治疗方案。由于现在已经有了上市的药物，如果检测到BRCA突变，可以给患者使用氟唑帕利单药或联合阿帕替尼治疗，以获得更好的疗效。因此，在诊断乳腺癌后，对于存在高危因素的患者，如淋巴结转移较多、肿瘤较大等，建议进行BRCA检测。一旦患者复发转移，无论转移情况如何，都建议进行BRCA检测，以便尽早确定治疗策略和治疗选择。这样可以帮助患者尽早应用PARP抑制剂，如国内的氟唑帕利，对患者的治疗是一个非常好的机会。