中国老年胃癌的流行病学现状

　　根据中华医学会《中国健康老年人标准（2013）》，老年人指60~79岁人群，高龄老年人指≥80岁的人群。WHO《2012年世界卫生日全球概要》分析通常将60岁及以上作为统计学分界线。目前，老年人的官方定义为大于等于60岁的人群。GLOBOCAN数据显示我国60岁以上胃癌发病率明显高于年轻患者，约30%的肿瘤死亡发生于≥80岁的老年人，近60%的患者被诊断为胃癌时年龄≥65岁。因此，大多数胃癌患者诊断时为老年人，胃癌的发生率和死亡率均随着年龄增长而增加。

　　老年晚期胃癌的治疗现状

　　随着对胃癌生物学异质性的了解加深，尚未有单一药物适用于所有类型的胃癌。目前仍无全球公认的晚期胃癌标准化疗方案，经典方案为氟尿嘧啶和铂类药物，加或不加第三种药物（通常是表阿霉素或多西紫杉醇）。对于HER2阳性患者，在氟尿嘧啶和铂类药物基础上联合曲妥珠单抗，可延长生存期。NCCN胃癌指南2015年第3版推荐的一线化疗方案包括DCF/mDCF、ECF／mECF、IRI、铂类和5-FU。

　　随着时代的发展和医学的进步，老年胃癌的治疗理念也在发生着变化。以往对老年患者的化疗因老龄相关毒性增加、缺乏相关循证证据和老年患者共病情况多见而存在较多顾虑。现在，有证据表明，与最佳支持治疗相比，化疗可延长晚期胃癌患者生存期、改善症状控制和疾病稳定性以及提高生活质量，且老年晚期胃癌患者接受化疗，可获得与年轻人相似的生存获益。因此，超过70%的老年患者愿意接受强度较大的化疗。一项来自《Eur J Cancer》的Meta分析表明，≥70岁的老年晚期胃癌患者接受化疗，与<70岁患者相比，可获得相似的临床获益。一项NCCTG荟萃分析显示，≥65岁的老年患者中，大部分功能状态良好，PS评分为0-1分的占81%。NCCN指南认为，大部分老年患者均可接受全身化疗。

　　尽管大部分老年患者可接受化疗并获益，但不容忽视的是老年患者在化疗期间更易发生不良事件。老年患者因生理衰老导致器官功能出现变化。老年人的脑血流量、心脏射血量和肺活量均不同程度减少。老年患者的血液、肝脏、肾脏等器官功能的降低直接导致并发症、药物不良反应的增多。一项NCCTG的荟萃分析发现老年患者更容易发生不良事件且存在统计学差异。

　　FLAGS研究（晚期胃癌一线治疗研究）是一项全球多中心随机对照的Ⅲ期临床试验。该研究旨在证明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+顺铂方案（SP）的疗效优于目前的标准治疗方案即5-FU+顺铂方案（FP），以期向美国FDA申请将S-1作为晚期胃癌的标准治疗药物。该研究的结论为S-1一线治疗晚期胃癌不比5-FU优越。SP方案和FP方案均会损伤肝肾功能。

　　由于老年胃癌患者的特点，在排除其他因素的影响下，老年患者的预后相对是更好的，这一结果与卡培他滨的研究结果一致，但却不适用于S-1相关的研究。这与这两种药物的机制密切相关。卡培他滨的主要转化酶是TP，这种酶的特点是其活性不受年龄的影响，而且在肿瘤中含量显著高于正常组织，所以结合老年胃癌的特点，会出现支持卡培他滨方案对老年患者获益更大的证据。而S-1的主要转化酶是P450，这种酶主要是在肝脏内发挥作用，但是S-1有一个氟尿嘧啶类药物特有的毒性，即肝脏毒性，会影响其疗效的发挥。同时，P450的活性和年龄成反比，即年龄越大则活性越低。因而，对于S-1，即便老年患者恶性程度低，但是对老年患者的益处却更小。

　　我国一项随机对照研究对比了XELOX方案和SOX方案在老年IV期胃癌中的应用，结果显示在老年胃癌中，XELOX的肝毒性显著低于SOX方案（p = 0.049）。另一个多中心、前瞻性、开放标签的随机对照Ⅲ期临床研究对比了卡培他滨单药（X）和卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）一线治疗老年晚期胃癌患者的疗效和毒副反应。第一次中期分析结果显示，从耐受性的角度：（1）两组均耐受性良好，3/4级不良事件两组间无显著差异；（2）两组的基线QoL评分接近，两个周期后，两组的整体QoL评分类似（X组52，XELOX组57）；（3）X组疲乏、疼痛、失眠的患者更多；（4）四个周期后，X组的整体QoL评分、疲乏、疼痛、便秘比XELOX组更多。从有效性的角度，老年患者对卡培他滨两药和单药耐受性同样好，且双药组的生存质量评分更优。基于XELOX方案良好的生存获益，该研究于本次中期分析后提前终止。

　　老年晚期胃癌的治疗方案选择

　　1.概述

　　在实际临床中，老年患者的生理功能大多有不同的损伤且并发症多，因此很大程度的限制了药物的选择。此外，没有针对老年胃癌患者的III期临床数据可供参考，导致了老年胃癌患者的治疗难以规范化。基于这些现状，III期临床研究中针对老年患者的亚组分析具有一定的启示作用。氟尿嘧啶类与靶向药物可作为维持治疗的选择。老年胃癌治疗药物的选择的考虑因素主要包括生活质量、疗效、安全、方便和价格。

　　2.口服氟尿嘧啶类药的选择

　　SPIRIT研究为针对晚期胃癌的III期临床研究，比较了S-1+DDP（SP组）和S1单药的差别。研究显示SP两药方案较S1单药对老年患者没有更多获益。ML17032晚期胃癌III期临床研究比较了希罗达+DDP（XP组）和5-FU+DDP（FP组）的疗效。结果显示无论对年老患者或年轻患者两组的疗效均相似，但从HR绝对值看，在大于60岁的患者中XP方案较FP方案有更多获益的趋势。基于REAL-2和ML17032的 Meta分析亚组结果显示含卡培他滨的方案在老年患者中有疗效更好的趋势。在ACTS-GC即胃癌辅助化疗的临床研究中，S-1对≧60岁的术后辅助患者OS获益较<60岁的患者少。基于以上及CLASSIC研究，卡培他滨在老年患者中仍然有值得推荐的证据。

　　3.靶向药物的思考

　　曲妥珠单抗可作为维持治疗的选择。TOGA研究的亚组分析结果表明HER2阳性的老年患者，曲妥珠单抗联合化疗也可带来生存获益。来自韩国的低剂量卡培他滨联合曲妥珠单抗一线治疗75岁以上HER2阳性晚期胃癌的前瞻性、单中心研究，纳入的患者中位年龄为79岁，45%的患者超过80岁且体能状态较好。结果表明，mPFS为5.2个月（95% CI: 1.9-8.4个月），6个月的PFS率为45 %。mOS为9.3个月（95% CI: 4.0-14.6个月），1年OS率为34 %。只有2名患者接受了二线治疗。ORR为40%（95% CI: 19-64%）。从安全性的角度，没有患者出现曲妥珠单抗相关性心脏毒性，无治疗相关性死亡。因此，低剂量卡培他滨联合曲妥珠单抗一线治疗75岁以上HER2阳性晚期胃癌有效且耐受性良好。

　　目前有9项有关曲妥珠单抗的研究患者中位年龄超过65岁。这些研究联合了不同的化疗药物、靶向药物。纳入的患者包含了一线治疗、二线治疗等，均能较好的耐受。HERMES研究表明在临床实践中，老年患者安全性良好，疗效与ToGA研究相当。Sym的研究表明75岁以上老年仍能耐受曲妥珠单抗联合卡培他滨的治疗。JFMC45-1102这项二线研究患者中位年龄69岁，仍能得到16.8个月的OS结果。

　　综上，对于老年胃癌患者治疗的决策，III期临床研究的老年亚组分析具有重要参考价值。其次，与年轻人不同，老年人的脏器（肝、肾、血液）衰老，功能下降，相应的并发症、不良反应增多，影响肿瘤治疗策略的制定。第三，为老年胃癌患者选择治疗方案时，需注意疗效与不良反应的平衡。含卡培他滨方案对老年患者疗效和安全性更好，且卡培他滨口服避免了静脉炎、感染等不良反应，是老年胃癌患者更适合的选择。第四，重视精准治疗。HER2阳性老年患者，从曲妥珠单抗的靶向治疗有获益可能。