阿帕替尼是我国自主研发的针对VEGFR，特别是VEGFR-2的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。阿帕替尼主要通过高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。2014 年 10月17日经国家食品药品管理监督总局（CFDA）批准作为国家1.1类新药上市，用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。除了在胃癌领域，阿帕替尼在肺癌、肝癌等其他肿瘤方面也取得了不俗的治疗效果。2016年第17届世界肺癌大会（WCLC）收录了来自浙江省肿瘤医院洪卫教授团队所做的一项阿帕替尼回顾性研究，该研究评估了阿帕替尼在二线或三线化疗失败后广泛期小细胞肺癌患者中的疗效和安全性，现将该研究的结果与大家分享，并邀请洪教授做独家专访，同时特邀上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授做精彩点评。
编者按：
阿帕替尼是我国自主研发的针对VEGFR，特别是VEGFR-2的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。阿帕替尼主要通过高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。2014 年 10月17日经国家食品药品管理监督总局（CFDA）批准作为国家1.1类新药上市，用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。除了在胃癌领域，阿帕替尼在肺癌、肝癌等其他肿瘤方面也取得了不俗的治疗效果。2016年第17届世界肺癌大会（WCLC）收录了来自浙江省肿瘤医院洪卫教授团队所做的一项阿帕替尼回顾性研究，该研究评估了阿帕替尼在二线或三线化疗失败后广泛期小细胞肺癌患者中的疗效和安全性，现将该研究的结果与大家分享，并邀请洪教授做独家专访，同时特邀上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授做精彩点评。
Apatinib for Chemotherapy-Refractory Extensive Stage SCLC: Results from a Single Center Retrospective Study
阿帕替尼治疗二线化疗失败后广泛期小细胞肺癌的单中心回顾性研究
目的：对于二线或二线以上化疗失败的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者尚没有标准的治疗策略。阿帕替尼是一种新的靶向VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制剂，已被证实在乳腺癌和胃癌中具有一定的抗肿瘤活性，且安全性可控。目前，多个评估阿帕替尼在NSCLC患者中疗效的临床试验正在进行。然而，阿帕替尼对小细胞肺癌的作用仍不清楚。本研究回顾性评估阿帕替尼在二线或三线化疗失败后广泛期小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。
方法：试验组入组了13例二线或三线化疗失败后进展的广泛期小细胞肺癌患者，每日口服阿帕替尼500 mg，持续治疗直到疾病进展。对于出现3或4级毒性的患者，阿帕替尼的剂量降低至每天250 mg。如果患者在剂量下调后仍然出现不可耐受的毒性，则停止治疗。采用RECIST 1.1标准，每月对可评估患者进行安全性和疗效评估。
结果：2015年8月30日至2016年5月1日间共纳入13例患者。13例患者中，有11例可进行疗效和安全性评价。 5/11（45.5％）例患者在治疗期间经历了剂量降低。随访至2016年6月20日，阿帕替尼中位PFS为2.8个月（95％置信区间（CI），1.67-5.04）。根据RECIST1.1标准评估，疾病控制率为81.8％（9/11），其中部分缓解18.2％（2/11），和疾病稳定（63.6％，7/11）。最常见的治疗相关不良事件是继发性高血压（45.5％，5/11）、口腔粘膜炎（27.3％，3/11）、手足皮肤反应（27.3％，3/11）和乏力（27.3％，3/ 11）。主要的3或4级不良反应为高血压（27.3％，3/11）、口腔粘膜炎（9.1％，1/11）和乏力（9.1％，1/11）。
图1 患者基线数据
图2 疾病缓解率
图3 CT影像学评价结果
图4 患者主要不良反应
结论：初步结果表明，阿帕替尼治疗多线化疗后的广泛期小细胞肺癌患者，具有一定疗效和可耐受的毒性。
主要研究者洪卫教授访谈：
肿瘤瞭望：在今年的世界肺癌大会上，您有一项评估阿帕替尼在二线或三线化疗失败后广泛期小细胞肺癌患者中的疗效和安全性的回顾性研究被大会接收，您可以介绍一下该研究的主要背景吗？为什么选择阿帕替尼作为试验性对象？
洪卫教授：
目前，广泛期小细胞肺癌二线化疗失败后的标准治疗方案尚未明确，抗血管治疗领域报道也较少，数据仍处于早期研究阶段。阿帕替尼对二线或三线化疗失败后广泛期小细胞肺癌患者治疗效较显著，例如在本研究中有一例耐药复发且多药耐药的患者，该患者身体状况良好，有强烈治疗愿望，但考虑到其存在多药耐药情况，我们尝试阿帕替尼作为四线治疗，近期疗效评估达到PR（部分缓解），该研究数据也在这次肺癌大会上有具体展示。我们初步研究的最大亮点并不是疾病缓解率（2/11），而是疾病控制率居然达到（9/11）。小细胞肺癌恶性程度高、发展较快，经多线治疗耐药后疾病发展尤为迅速。我们的小样本研究发现，阿帕替尼治疗疾病控制率惊人。
肿瘤瞭望：您认为这项研究结果对于二线或三线化疗失败后广泛期小细胞肺癌患者的临床治疗有没有一定的启示？将来有没有可能开展大样本的前瞻性研究？
洪卫教授：
截至6月20日，本研究数据显示广泛期小细胞肺癌患者经阿帕替尼治疗后缓解率约20%，疾病控制率很高，中位PFS达到了 2.8个月，值得进一步扩大样本研究。同时，本研究中接受阿帕替尼治疗的大部分患者属于耐药复发伴随多药耐药的复杂类型，虽然疾病控制时间不长（最近更新数据显示疾病控制时间随着随访时间的延长而进一步延长），但疾病控制率较高。该结果若经严谨的前瞻性随机对照研究证实，阿帕替尼完全有可能成为三线治疗标准方案，甚至是标准二线治疗方案，这需要多中心协作进行研究证实。
肿瘤瞭望：该研究未来的研究方向有哪些？除了单药治疗外，有无考虑和其他化疗药物的联合应用呢？
洪卫教授：
未来可进一步研究的方向包括：第一，不同患者能耐受的剂量有一定差异，可以对不同个体血药浓度及代谢进行观察研究。第二，最终获益人群缺乏统一的疗效预测标志物，需要转化医学进一步研究。临床上单药的研究数据能客观反应药物的疗效。除了单药治疗外，也可以考虑尝试在选择性的人群进行阿帕替尼与其它药物联合治疗。因为临床上大部分经多线治疗后的患者常常骨髓造血功能明显受抑制，体质较差，而多药联合一般伴随着更明显的不良反应，所以我们推荐可以在部分耐受性较好的患者中进行联合治疗的探索研究。
周彩存教授点评
近年来，非小细胞肺癌靶向治疗的发展突飞猛进，而小细胞肺癌的治疗仍停滞不前。多年来，小细胞肺癌的治疗仍以化疗为主，治疗方案在几十年里尚未发生改变，虽然新的化疗药物被开发作为替代品，但总体生存率无显著改善。小细胞肺癌中也存在很多异常的基因突变，如TP53、RB基因突变与小细胞肺癌密切相关，但目前没有针对这些靶点的特异性药物。很多临床研究探索了针对其他靶点的小分子药物，如靶向Bcl-2、mTOR、EGFR、C-kit等的药物，但均已失败告终。有研究探索了抗血管生成治疗在小细胞肺癌中的疗效，如E3501、SALUTE研究等，结果显示联合抗血管生成治疗能延长患者的PFS，但不能转化为OS的获益。近年来唯一影响力较为明显的靶向药物为舒尼替尼，一个以抗血管生成为主的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，将舒尼替尼作为小细胞肺癌的维持治疗能延长PFS，维持治疗组相对安慰剂组延长了1.6个月的PFS（3.7 vs 2.1），OS也得以延长，但未达到统计学差异。该研究提示我们，在小细胞肺癌中尝试靶向药物也不是绝对没有可能的。
阿帕替尼是一个抑制多靶点的小分子靶向药物，主要抑制VEGFR2酪氨酸激酶，同时对PDGFR、c-Kit、RET、Src等激酶也具有抑制作用，临床前研究提示其有抑制细胞增殖和抗血管生成的作用，目前已获得CFDA的批准用于胃癌的三线及三线以上治疗。在肺癌中，有关非小细胞肺癌的II期临床研究显示，阿帕替尼的疗效可观：ORR 12.2%，DCR 68%，但阿帕替尼在小细胞肺癌中的作用尚无相关研究报道。
该阿帕替尼在广泛期小细胞肺癌中的研究给了我们一个惊人的发现：在该研究中，二线或三线治疗失败后的广泛期小细胞肺癌患者，每日口服阿帕替尼500 mg，治疗至疾病进展或出现不可耐受不良反应，虽然样本量比较小（13例），可评估疗效11例，但效果很惊人，有效率为18.2%（2/11），疾病控制率为81.8%（9/11），中位PFS 2.8个月。多线治疗后耐药的小细胞肺癌进展较为迅速，单用阿帕替尼口服能达到如此高的疾病有效率和疾病控制率，提示我们：阿帕替尼有可能是小细胞肺癌的一个较为理想的治疗药物，期待进一步的大样本研究提供较好的循证医学依据。靶向药物作用于特定的基因突变人群，同样，在后续的临床研究中我们可以利用转化研究发现特定的分子标志物，筛选阿帕替尼治疗有效的靶向人群，促进肺癌精准治疗的发展
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