6月1日全体大会上公布的第四项III期临床试验ALTTO研究最受瞩目：术后应用两种HER-2靶向治疗药物（曲妥珠单抗联合拉帕替尼）进行辅助治疗，较标准曲妥珠单抗单药方案治疗早期HER-2阳性乳腺癌妇女，未增加疗效，各治疗组的4年无进展生存率差异无统计学意义，反而增加毒性。研究标题为：First results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06; NCCTG [Alliance] N063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L)， trastuzumab alone (T)， their sequence (T→L)， or their combination (T+L) in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer (EBC)（摘要号：LBA4）。

　　术后联合化疗和曲妥珠单抗辅助治疗可以显著降低早期HER-2阳性乳腺癌的复发和死亡风险。但约有20%的患者在10年内出现复发。ALTTO试验的目的是观察联合应用两种HER-2靶向药物是否能进一步降低复发率。

　　此试验是至今最大的HER-2阳性乳腺癌辅助治疗的临床试验，涉及44个国家、946个医学中心、8381例新诊断早期乳腺癌患者。手术后，患者随机分组为接受拉帕替尼联合曲妥组单抗治疗（联合治疗组，2093例）、曲妥组单抗随后换用拉帕替尼治疗（序贯治疗组，2091例）、单用曲妥珠单抗治疗（2097例）或单用拉帕替尼治疗（2100例；中期分析显示，拉帕替尼单药治疗疗效可能劣于曲妥珠单抗单药治疗，因而该组提前结束）。绝大部分患者在化疗结束后开始抗HER-2治疗，其余在化疗同时开始抗HER-2治疗。激素受体阳性患者还同时接受适当的内分泌治疗。

　　中位随访期4.5年。在曲妥珠单抗基础上加用拉帕替尼治疗（联合治疗或序贯治疗）的无病生存风险略低于单用曲妥珠单抗治疗，但并无统计学意义。三个治疗组的4年无病生存率相似，联合治疗组为88%、序贯治疗组为87%、曲妥珠单抗单药治疗组为86%（图1）。三组的总生存率也无显著差异，依次为95%、95%和94%。

　　与曲妥珠单抗单药相比，加用拉帕替尼增加了特定副作用的发生率，如腹泻、皮疹、肝脏损伤等。

　　该研究的另一项重要发现是严重心脏毒性副作用发生率很低。近年来，很多医生因顾虑蒽环类药物（如多柔比星）的心脏毒性故弃而改用TCH方案（多烯紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）。但ALTTO研究结果显示，95%的入组患者均接受了蒽环类药物化疗，但充血性心力衰竭的发生率小于1%。这一安全性方面的证据，结合治疗后的患者获益，再次肯定了在早期HER-2阳性乳腺癌中含蒽环类药物的化疗方案序贯曲妥珠单抗治疗策略的地位。

　　ALTTO试验的阴性结果对于之前对“1+1>1”报以热烈期待的医生和研究者来说，不啻于泼了一盆冷水。不仅如此，它还对当前新药审批和临床试验替代终点的认识敲响了警钟：美国FDA已经基于病理完全缓解率加速批准了几种药物，但现在看来，病理完全缓解率与无病生存率等患者的长期预后似乎并不能完全画上等号。不过在另一方面，ALTTO研究再次巩固了抗HER-2靶向治疗在HER-2阳性乳腺癌辅助治疗中的地位。