总体而言，局限性肾细胞癌术后辅助放疗患者不能从中获益。自上世纪七十年代，人们尝试外放疗作为肾细胞癌术后辅助治疗，但结果显示无效[23，24]。术后辅助放疗不但不能降低患者复发和转移风险，相反，放疗带来许多不良反应，包括肝损害。一些前瞻性随机对照研究都显示了阴性结果。肾癌患者术后复发绝大部分都是远处转移，少见局部区域单独复发，这可能是术后辅助放疗患者不能从中获益的主要原因[24]。目前临床上对于肾癌根治性切除术后具有复发转移高危因素的患者并不使用辅助放疗，肾癌的放射治疗只用于缓解转移灶所引起的症状。

 

 

醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）可以结合并阻断肾癌细胞表面的糖皮质激素，转移性肾细胞癌偶有对MAP有效的例子，因而被用于肾癌辅助治疗的临床实验，一项前瞻性研究收集136例接受根治性肾切除的患者，服用MAP 500 mg，每周3次连续服用1年，随访5年，辅助治疗组复发率为33%，而对照组复发率为34%，两组复发率无显著性差异[25]。而且，MAP副反应大，因此，没有人再使用MAP对肾细胞癌术后辅助治疗进行临床研究。

 

 

肾细胞癌是对化疗不敏感的实体肿瘤。一篇综述报道了72种不同化疗药物治疗转移性肾细胞癌的效果，结果显示客观反应率为2%～6%[26]。化疗对含有肉瘤样成分的转移性肾细胞癌相对有效。化疗用于术后辅助治疗的研究也有报道，一项来自日本的研究对31例肾细胞癌患者进行术后辅助化疗，化疗药物为长春新碱、阿霉素和优福定，平均随访时间为50个月，辅助化疗组3年和5年生存率为96%，对照组为72%和60%（对照组参照历史病人）[27]。该研究由于选择相对低危的患者、样本量小、使用历史病人做对照而很快遭到批评。几年后，另一个来自日本的研究报道了优福定在肾细胞癌术后辅助治疗中的作用，研究对象为临床I期或II期肾细胞癌，随访5年，治疗组无复发生存率为80.5%，而对照组为77.1%，两组无统计学差异，显示了辅助化疗无效[28]。后来没有对高危肾细胞癌患者进行术后辅助治疗的研究。

 

 

肿瘤细胞表面存在肿瘤抗原，可以激发肿瘤特异性的免疫反应。这些免疫反应由CD8+的T淋巴细胞介导并且被细胞因子如干扰素（IFN）或白细胞介素2（IL-2）进一步增强，通过改变免疫系统来增强其对肿瘤的反应包括主动免疫和被动免疫。主动免疫通常采用外源性IFN或IL-2，被动免疫采用针对肿瘤特异性的疫苗或单克隆抗体。临床上出现的一些现象提示免疫系统在肾细胞癌进展中的重要性，从而形成了肾细胞癌的免疫治疗，这些现象包括：肾切除很长时间以后才复发，手术后即使没有全身治疗也不会立即复发，原发灶切除后转移灶会缩小。肾细胞癌的免疫治疗在上世纪80年代就开始了，但免疫治疗药物的精确作用机制尚未阐明。临床上使用最多的是IFN和IL-2。这两种制剂可增强淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞的作用。IFN的抗肿瘤效果主要与其抑制血管新生及细胞增殖有关，IFN-α和IFN-β抑制血管新生的特性已经被研究证实。

 

IFN-α对肾细胞癌的抗肿瘤特点于1983年首次报道[29]。随后重组的IFN-α-2a和IFN-α-2b被临床广泛使用。IFN首先用于治疗转移性肾细胞癌，有效率最高达30%[30]，由于IFN单独使用或与其它制剂联合使用对转移性肾细胞癌有一定的疗效，因而大量临床实验使用IFN来探讨其对局限性肾细胞癌术后辅助的效果。

 

总体而言，已经完成的临床实验均显示患者不能从IFN术后辅助中获益。早在2001年，一个多中心随机对照研究报道了IFN在肾细胞癌术后辅助中的作用，247例高危（pT3a-bN0M0，pT2/3N1-3M0）肾细胞癌患者在接受根治性肾切除术后，随机将患者分为两组，一组施行术后IFN-α辅助治疗6个月，治疗剂量为600万IU，每周3次。另一组无治疗观察。在62个月的随访期，辅助治疗组123例患者中51例复发，而对照组124例中38例复发，两组复发率无显著性差异，总生存率分别为66.5%和66.0%，作者的结论是IFN-α不适于肾细胞癌术后辅助治疗[31]。美国东部肿瘤协作组（Eastern?Cooperative?Oncology?Group，ECOG)对283名分期为 pT3-4aN0M0或pTxN1-3M0的患者随机分为INF辅助治疗组和观察组，IFN第1天用300万IU，第2天用500万IU，第3-5天用2000万IU，连续使用5天，每3周重复1次，共12个周期，结果显示无复发生存率两组没有差异，平均总生存率两组没有差别（治疗组为5.1年，而对照组高7.4年，P=0.09）[32]。学者探讨IFN联合化疗药物对肾细胞癌术后辅助治疗的效果，选择高危肾细胞癌患者（pT3N0M0），给予IFN单独或IFN联合长春花碱术后辅助治疗。结果显示IFN联合化疗药物术后辅助治疗不能提高患者生存率[33]。

 

IL-2可以激活T细胞和NK细胞的活性，具有抗肿瘤效果，可以人工合成。临床实验证明了IL-2对转移性肾细胞癌有效，美国FDA于1992年批准IL-2用于转移性肾细胞癌的治疗[34]。研究表明IL-2对转移性肾细胞癌的有效率大约20%，而且有相对高的完全缓解率（CR）[35]。同样，IL-2也被用于高危肾细胞癌术后辅助治疗的研究，一项多中心、前瞻性临床三期实验采用IL-2作为高危肾细胞癌术后辅助治疗，在治疗后2年，治疗组71%的患者复发，无治疗观察组69%的患者复发[36]。由于IL-2术后辅助无效，限制了进一步的临床试验来探讨IL-2单一制剂用于肾细胞癌术后辅助治疗。而IL-2联合其它制剂用于肾细胞癌术后辅助的临床试验有多个。德国研究组对203例高危（pT3b-4N0M0或pTxN1-3M0）肾细胞癌采用IFN、IL-2和5-氟尿嘧啶联合使用进行术后辅助治疗，与无治疗观察组相比，辅助治疗组并没有无复发生存率的改善[37]。目前，细胞因子在转移性肾细胞癌的治疗中使用越来越少，因此，不大可能再设计临床试验来检验细胞因子在肾细胞癌术后辅助中的作用。

 

沙利度胺（Thalidomide）具有调节免疫、抑制血管新生的作用，一项研究探讨沙利度胺对肾细胞癌术后辅助治疗的效果，收集了64例患者，在平均随访43.9个月后研究终止了，因为无复发生存率治疗组反而低于观察组，2年和3年无复发生存率为47.8%和28.7%（治疗组），而观察组为69.3%和69.3%[38]。

 

肿瘤疫苗疗法。肾细胞癌术后辅助肿瘤疫苗治疗最早于1996年报道，120名患者在根治性肾切除后分为无治疗观察组和肿瘤疫苗辅助治疗组，在评价随访61个月时，辅助治疗组无论是在总生存和无复发生存率无明显提高[39]。一项研究报道了自体肿瘤疫苗在肾细胞癌术后辅助中的作用，使用自体细胞裂解液与IFN-γ及生育酚体外培养，然后皮下注射，每4周1次，连续6个月。对于高危患者，5年无复发生存率在辅助治疗组为68.2%，而回顾性分析一组历史病例（无治疗）5年无复发生存率为19.4%[40]。基于这样的结果，发起了三期临床实验，379例患者分为辅助疫苗治疗组和安慰剂组，结果显示，pT3肾细胞癌患者疗效显著，治疗后5年无复发生存率在治疗组和对照组分别为67.5%和47.5%，统计学上有显著性差异（P=0.039），显示了肿瘤疫苗辅助治疗的有效性[41]。但该研究存在很多缺陷因而遭到批评，这些缺陷包括很多患者入组后又脱组了，而且脱组人数两组也不一样，病理学亚型在两组中也不相同，治疗组中76%为透明细胞癌，而对照组中只有68%，在传统的免疫治疗中，非透明细胞癌的应答率比透明细胞癌低，而且该研究缺乏总生存率的数据，另外，高额费用和疫苗制作的复杂性也限制了临床推广应用[42]。不过最近报道了其10年总生存率在两组中有差异[43]。

 

热休克蛋白具有蛋白伴侣功能，在体内与多种蛋白质结合形成复合体参与蛋白折叠。热休克蛋白HSPPC-96是从肿瘤组织中分离出来的自体肿瘤疫苗，本身无免疫原性，只是作为一种抗原肽链载体或分子伴侣，与患者肿瘤细胞的肽链结合形成复合物，激发机体对肿瘤的特异性免疫作用。一项多中心三期临床实验探讨热休克蛋白HSPPC-96对肾细胞癌术后辅助治疗的效果，入组818例高危肾细胞癌患者，包括肿瘤体积大于5 cm，淋巴结阳性或腔静脉侵犯，平均随访2年，治疗组与观察组无复发生存率没有差别[44]。

 

专家简介

 

王华

浙江省肿瘤医院泌尿外科主任医师，获日本东北大学博士学位。中国抗癌协会泌尿及男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会委员、日本泌尿外科学会会员、日本癌症学会会员。

 

长期以来在浙江大学附属医院从事泌尿外科临床及科研工作，擅长泌尿及男生殖系肿瘤以手术为主的综合治疗。主要从事糖蛋白、糖脂在肿瘤浸润、转移中的作用及其分子机理研究，膀胱癌基因治疗及生物免疫治疗的研究，肾细胞癌化疗耐药机理研究。参与十三五精准医学研究重点专项课题，主持省部级课题4项，厅级2项。获浙江省医药卫生科技进步奖2项。以第一作者或通讯作者在SCI收录期刊发表论文6篇。

 

 

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