肿瘤瞭望：巴东三峡风雨尽，旷望九江春潮开。“第八届中法（国际）乳腺癌高级学术论坛”于4月20日在山城重庆胜利召开。《肿瘤瞭望》特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授主持，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授、浙江大学医学院附属第二医院黄建教授、河南省肿瘤医院崔树德教授以及广东省人民医院廖宁教授共同参与圆桌访谈，讨论乳腺癌剂量密集化疗及骨髓抑制的支持治疗。
（左起：金锋教授、崔树德教授、刘强教授、黄建教授）
乳腺癌剂量密集化疗研究进展
金锋教授：今天在大咖云集的“中法（国际）乳腺癌论坛”会议期间，我们进行乳腺癌剂量密集化疗安全性的讨论。去年St.Gallen会议对乳腺癌治疗“加减法”展开热烈讨论。依据各级指南共识，国内对乳腺癌药物全身治疗总体上倾向于“加法”治疗，如延长或增强内分泌治疗、联合靶向治疗以及今天要讨论的剂量密集化疗等。但机械地参考指南，往往很难把握适度的“加减法”。我们仍需通过临床实践和探索，细分出能够从剂量密集化疗中获益的人群；并有效保护“围化疗期”的全身状态。首先请刘强教授介绍一下目前国内外有关剂量密集化疗的研究进展。
刘强教授：传统的乳腺癌化疗方案大多为3周一个周期，主要是基于化疗后骨髓抑制恢复的规律。一般而言，化疗第5-7天骨髓抑制逐渐显著，第9-11天达最低点，第14天左右开始明显回升，第21天基本回复正常。但是在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）出现后，骨髓抑制可快速恢复，从而可实现缩短化疗间期。而Gompertzian 模型提示，缩短给药间隔（剂量密集）可能更好地抑制肿瘤细胞再生长。
常见的密集化疗包括单周和双周方案。CALGB9741和GIM2等临床研究均提示传统的3周方案治疗效果劣于剂量密集的2周方案；2017年SABCS公布的EBCTCG荟萃分析显示密集方案（2周）可降低患者4.3%的复发率（24% vs 28.3%）。但密集方案并非对所有化疗药物都更有效。如蒽环类密集化疗的随机对照研究提示，2周方案较传统三周方案在疗效上并未显现优势。ECOG1199研究结果显示，多西他赛单周方案（35mg/m2）对比3周方案（100mg/m2），治疗效果更差。因此，目前的临床研究显示，密集方案的优效性主要还是在紫杉醇化疗。
剂量密集方案可缩短化疗时程，且对淋巴结转移较多、Ki-67指数较高的患者，可让患者更快地接受放疗，可能获得更好的治疗效果。因此，NCCN指南将剂量密集化疗方案作为乳腺癌（新）辅助化疗方案的优选推荐之一。在G-CSF等支持治疗保障下，剂量密集化疗越来越被临床医生所接受。
G-CSF支持治疗保障剂量密集化疗的实施
金锋教授：从刘强教授回顾的相关研究进展看，剂量密集化疗的确是乳腺癌一项重要的“加法”治疗思路，部分人群可获得近期或远期的疗效改善。但伴随的细胞毒副作用增加，尤其是3/4度的粒细胞减少等是临床面临的挑战。请黄建教授介绍一下，如何采取有效的支持治疗以保障剂量密集化疗的安全实施。
黄建教授：C9741临床研究发现剂量密集AC-T方案优于常规三周方案，奠定了其在NCCN指南中优先推荐的地位。对于一些高危患者来说，剂量密集化疗可在一定程度上提高疗效，使患者生存获益。但理论上不可避免地伴随毒副作用的显著增加，需要G-CSF进行一级预防来减少骨髓抑制作用，但由于人种的差异以及国内预防性使用G-CSF没有普及，因此，国内CACA和CSCO等指南并没有将剂量密集方案作为优选推荐，而是推荐用于部分可耐受的高危患者。
对于选择剂量密集化疗的患者来说，骨髓抑制尤其是3/4度的粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少（FN）等是临床经常面临的挑战。C9741临床研究常规推荐剂量密集化疗组患者在化疗后第3-10天使用短效G-CSF（剂量5 ug/kg，），从而减少了骨髓抑制等毒副作用。NCCN指南也特别备注：剂量密集方案所有周期均需应用G-CSF进行一级预防支持。
对于G-CSF选择的问题，常规一般建议采用短效G-CSF，但是需要每天去医院进行注射治疗，对于患者本身是很不方便的。目前国内近年上市的PEG-rhG-CSF是长效CSF，每个化疗周期只需化疗后24小时使用一次，即可有效降低骨髓抑制的发生，同时提高了患者的依从性，已有II期临床研究提示长效G-CSF可以用于双周方案的化疗。对于一些年龄较大（＞65岁）、一般状况较差、有粒细胞减少性发热（Febrile Neutropenia，FN）病史、开放创面或感染活动期的患者，长效G-CSF可有效减少患者并发症，提高化疗方案的依从性。因此，长效G-CSF的支持治疗可贯穿于剂量密集化疗的全程管理中，保障密集化疗的安全实施。
临床实践中如何规范合理地使用G-CSF
金锋教授：剂量密集化疗的贯彻实施得益于临床有效的支持治疗和保护手段，比如G-CSF——尤其是长效G-CSF——的应用，可有效改善粒细胞减少及其相关并发症。请崔树德教授结合指南共识和临床实践谈谈，在剂量密集化疗的全程管理中，如何规范合理地使用G-CSF。
崔树德教授：化疗作为乳腺癌重要的辅助治疗之一，在早期没有支持治疗的保障下，严重的骨髓抑制等毒副作用常常影响化疗进程。如今有了EPO、TPO、G-CSF等支持治疗，我们才能有CALGB9741试验和EBCTCG荟萃分析等讨论剂量密集化疗的研究，进一步改善患者生存预后。
NCCN和ASCO等指南均推荐G-CSF可作为剂量密集化疗的一级预防，即首次化疗前评估患者年龄、一般情况、FN风险等；对于FN风险＞20%、化疗耐受程度较差的患者，予以G-CSF一级预防性治疗。根据首次-或既往化疗耐受情况，予以CSF二级预防性治疗。
从化疗骨髓恢复的规律可知，骨髓抑制最低点主要发生于化疗间期；且部分乳腺癌患者在门诊接受化疗，其院外发生的骨髓抑制难以监控。此外剂量密集化疗骨髓抑制程度较重、持续时间较长。因此，应用长效G-CSF更能保障化疗全程的骨髓功能恢复。
总结
金锋教授：剂量密集化疗已经提上日程，需要解决两方面的主要问题。一是密集化疗获益人群、最佳密集方案选择；二是有效保障化疗毒副反应可耐受。最后请廖宁教授对本次讨论进行总结。
廖宁教授：各位教授介绍了剂量密集化疗的研究进展，以及化疗全程管理中粒细胞减少症的支持治疗。部分高危乳腺癌患者可从剂量密集化疗中获益；而密集化疗的全程管理中需强调对患者进行分层管理。首次化疗前评估，FN风险＞20%者应进行G-CSF的一级预防性使用；二次及随后化疗前，需对上次化疗中的粒细胞降低程度等情况进行评估，合理的进行G-CSF的二级预防性使用；此外，长效G-CSF对控制“粒缺”的发生更可靠。
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