编者按：HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性强和恶性程度高的疾病类型，利用小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）针对HER2的细胞内酪氨酸激酶区是一种非常合理的治疗方法。《肿瘤瞭望》邀请了中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授解读小分子TKI在HER2阳性乳腺癌治疗体系中的地位和最新进展。

 

1. 新辅助治疗应用越来越广泛，病理完全缓解率（pCR）是新辅助治疗所追求的目标吗？在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，哪些人群需要进行双靶治疗？

 

徐莹莹教授

 

自上世纪70年代开始，新辅助治疗走过了四十余年历程，近几年的一系列临床研究使其个体化筛选平台的作用日渐清晰。pCR通常是新辅助研究的主要终点，是短期疗效的评价指标，它与长期生存的关系一直备受争议。2014年的CTNeoBC研究以及2018年SABCS报道的27000例新辅助患者的Meta分析表明，pCR是三阴性及HER2阳性乳腺癌远期生存获益的标志。所以，对于这种高侵袭性亚型，如何提高pCR率一直在探索之中。

 

HER2阳性乳腺癌双靶治疗在新辅助阶段的研究已经取得了可喜的结果，无论是NeoSphere研究的曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合，还是NeoALLTO研究的曲妥珠单抗与拉帕替尼联合，都显著提高了患者的pCR率，且获得pCR患者的DFS明显优于未达pCR者。亚组分析显示，无论是激素受体阴性还是阳性的患者都能从双靶治疗中获益，但阴性患者的DFS获益更显著。PAMELA研究是基于PAM50基因分型的双靶向新辅助试验，其中HER2-E亚型的pCR率最高。通过PAM50本质分型检测，HER2-E亚型在ER+患者中仅占49%，而在ER-患者中高达85%。这也能解释为什么激素受体阴性患者从双靶治疗中获益更多。

 

2. 对于淋巴结阳性的高危HER2阳性乳腺癌，辅助阶段采取双靶治疗是目前的趋势，您认为，像吡咯替尼这类小分子TKI，在这一领域有哪些可以探索的方向？

 

徐莹莹教授

 

吡咯替尼作为我国自主研发的1.1类新药，在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中表现不俗。在既往用或未用过曲妥珠单抗的HER2阳性晚期乳腺癌II期临床试验中，吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨，将客观缓解率从57.1%提高至78.5%，PFS从7.0个月延长至18.1个月。凭借此项研究结果吡咯替尼获批上市，也改变了我国抗HER2治疗的现状。

 

APHINITY及ALTTO研究中激素受体阴性、腋结阳性患者从双靶治疗中获益显著，这也将是HER2阳性高危患者的辅助治疗趋势。相较于拉帕替尼，吡咯替尼是一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，与胞内激酶区ATP位点共价结合，不可逆地抑制自身磷酸化，从而阻断后续信号通路传导，发挥更强效的杀伤作用，未来其在双靶辅助治疗中的作用值得探索。目前，我国学者也正在开展吡咯替尼的新辅助治疗研究，将进一步挖掘其潜力。期待我国自主研发的新药为更多患者带去福音。

 

3. 近年来诸多靶向药物的上市，对于乳腺癌的个体化治疗有什么样的影响？

 

徐莹莹教授

 

乳腺癌治疗已经迈入分子靶向时代。目前，对HER受体家族的靶向治疗是研究最深入，也是应用最广泛的。曲妥珠单抗的问世极大地改善了曾经非常凶险的HER2阳性乳腺癌患者的预后，但仍有20%~30%患者出现复发转移。后续抗HER2药物的发展逐步为HER2阳性患者带去治愈的希望，比如曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合的双靶向辅助治疗模式（APHINITY研究）；新辅助作为筛选平台，抗体耦联药物辅助强化治疗模式（KATHERINE研究）等。吡咯替尼等小分子药物在晚期患者中表现出色，也期待其在早期患者治愈中的价值。

 

另外，内分泌耐药是激素受体阳性乳腺癌面临的难题。生长因子受体通路活化、细胞周期蛋白激酶(CDK)信号通路活化和肿瘤微环境改变是继发性耐药的主要机制。CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂在BOLERO、MONARCH、MONALEESA等研究中凸显实力，显著提高了晚期患者的生存期，分子靶向药物与内分泌药物联合已成为晚期激素受体阳性乳腺癌治疗的主流。对于三阴性乳腺癌这类异质性强的亚型，寻找有效治疗靶点是关键。近年来，多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂、PD1/PD-L1抑制剂、雄激素受体（AR）抑制剂等靶向三阴性乳腺癌的研究也在如火如荼的进行中，未来可期。

 

但靶向药物的单药有效率通常较低，靶向治疗与传统化疗、放疗、内分泌治疗的优化联合是值得探讨的问题。另外，肿瘤的增殖及侵袭转移受多条通路调节，不同靶向药物之间的联合也将是未来的发展方向。

 

专家简介

 

徐莹莹教授

 

中国医科大学附属第一医院乳腺外科

 

教授 博士生导师

 

中华医学会肿瘤学分会青委会副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会临床细胞学专业委员会副主任委员

 

辽宁省特聘教授

 

MD Anderson Cancer Center  访问学者

 

主持国家自然科学基金课题3项，省部级课题5项。荣获省部级科技进步奖5项，第九届辽宁青年科技奖。2018年入选辽宁省百千万人才工程“百”层次。