编者按：“2019中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会”于4月12-13日在京胜利召开。本次会议上，万众期待的2019版CSCO BC诊疗指南正式发布，CSCO BC专委会专家也对新版指南的更新要点进行讲解。随着帕妥珠单抗在中国上市及相关循证医学证据的增加，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗方案在HER-2阳性乳腺癌治疗中的推荐地位进一步明确。肿瘤瞭望对此相关更新变化做如下解读。
HER-2阳性乳腺癌术前治疗
更新要点
指南推荐更新要点：（1）在Ⅱ级推荐中，删除“部分具有高危因素的患者，可考虑进入双靶向临床研究”，将“双靶向治疗TH+P”作为1A证据推荐。（2）将TCbH由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐（1A）。
注释阐述更新要点：（1）删除“无论患者是否手术，都可以换用AC治疗”；（2）替换“曲妥珠单抗联用帕妥珠单抗的双靶向抗HER-2治疗也是可选的治疗策略”为“因此对于HER-2阳性患者，若行术前新辅助，可考虑双靶向治疗”；（3）“HER-2阳性乳腺癌术前靶向治疗常用方案”中删除了TH-AC方案。
更新解读
既往研究证明，HER2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能显著提高PCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。而随后NeoALLTO、NeoSphere、TRYPHAENA等研究均显示了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助双靶向治疗HER-2阳性早期乳腺癌进一步提高了pCR率，尤其是Neosphere研究促使帕妥珠单抗获得FDA快速评审。因此，2019版CSCO BC指南将TCbH由Ⅰ 级推荐下调为Ⅱ 级推荐，而在Ⅱ 级推荐中，将“双靶向治疗TH+P”作为1A证据推荐，删除“部分具有高危因素的患者，可考虑进入双靶向临床研究：PTH”。
新版指南对新辅助化疗，以及化疗和抗HER-2治疗顺序的推荐也更加明确。一方面在注释中继续肯定了HER-2阳性患者应首选含曲妥珠单抗的方案，优选含紫杉醇类方案，即TH是治疗基础。另一方面，考虑到心脏毒性问题，删除了“无论患者是否手术，都可以换用AC治疗”，但同时注明了在有限的蒽环治疗周期下，TAH新辅助方案的心脏毒性仍可控。
既往指南中考虑到先用曲妥珠单抗可能可以达到快速缩瘤、防止肿瘤进展的作用，因此推荐了TH-AC方案；但2019版指南已将此具有争议的方案删除。2012年德国Biedenkopf发布的《国际乳腺癌新辅助化疗专家共识》中提及，新辅助方案的设计应基于辅助方案。AC-TH的方案主要基于B31、N9831、BCIRG 006等诸多临床试验中的辅助方案；而TH-AC缺少相应的辅助治疗研究获益结果，Z1041等研究提示TH方案提前并未带来总体治疗反应率的提高。同样，曲帕双靶新辅助方案能够获得FDA快速批准，其条件也是需要在曲帕双靶辅助治疗研究APHINITY中看到阳性结果。
HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗
更新要点
指南推荐更新要点：在Ⅱ级推荐中，将“双靶向治疗如帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗”替换为“AC-TH+P”。
注释阐述更新要点：（1）增加“TH+P双靶向治疗的安全性在新辅助、辅助及一线治疗阶段都得到了验证，但TCbH+P的安全性数据不足，因此不做推荐”；（2）增加“辅助靶向治疗常用方案”列表，且常见方案中增加了AC-TH+P方案。
更新解读
2019版CSCO BC指南继续肯定了TH+P在辅助治疗中的地位，将其作为具有高危因素的患者的Ⅱ级推荐治疗策略。APHINITY研究结果显示，与使用含曲妥珠单抗的方案相比，使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶向治疗方案能够降低19%的iDFS事件（HR 0.81；95%CI 0.66~1.00；p=0.045），其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者获益最多。而且，TH+P双靶向治疗的安全性在新辅助，辅助及一线治疗阶段都得到了验证。因此对于具有高危因素，如N1及以上或T2及以上且合并其他危险因素的患者，2019版CSCO BC指南推荐了TH+P双靶向治疗。
AC-TH和TCbH继续相互补充作为HER-2阳性乳腺癌辅助治疗方案的Ⅰ级推荐，基于1年曲妥珠单抗的辅助治疗仍是标准。NSABP B-31/-N9831确立了AC-TH方案优于AC-T化疗。BICRG 006研究确立了TCbH方案较AC-T的临床优势，10年长期随访显示TCbH和AC-TH的远期疗效相似，且TCbH方案的心功能不全发生率较低。因此，对于心脏安全性更高的患者可选TCbH。但目前有关TCbH+P的安全数据不足，因此Ⅱ级推荐中并没有TCbH+P，而且将“双靶向治疗如帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗”更加明确地替换为“AC-TH+P”。
HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗
更新要点
（1）抗HER-2一线治疗：Ⅰ级推荐，NH证据由1A调整为2A，由Ⅰ级推荐调整至Ⅱ级推荐；TH+P证据由1B调整为1A。（2）抗HER-2二线治疗：Ⅱ级推荐， T-DM1证据由1B调整为1A，增加吡咯替尼联合卡培他滨。（3）抗HER-2二线治疗：Ⅲ级推荐，“L+其他化疗药”改为“TKI+其他化疗药（2B）”，增加“H+更换化疗药（2B）”。
注释阐述更新要点：（1）“帕妥珠单抗尚未上市，鼓励患者入组”替换为“帕妥珠单抗已上市，对部分HER-2阳性晚期乳腺癌患者，可考虑一线帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案”；（2）增加“或更换为TKI药物”；（3）增加“吡咯替尼+卡培他滨方案”。
更新解读
根据III期研究CLEOPATRA结果，TH+P已经成为国外NCCN等各大指南中HER2阳性转移性乳腺癌的标准一线疗法。随着帕妥珠单抗在中国内地上市，2019版CSCO BC指南也建议对HER-2阳性晚期乳腺癌患者，一线治疗给予帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案；并将TH+P证据由1B调整为1A。
同时，结果去年公布的KATHERINE试验结果及EMILIA和TH3RESA的研究证据，T-DM1抗HER2升阶治疗的价值获得了更高的认可度，可以作为TH或TH+P失败后的优选治疗方案。在2019年新版CSCO BC指南中，进一步将抗HER-2二线治疗中Ⅱ级推荐T-DM1的证据等级提升至1A级，对T-DM1升阶梯靶向治疗的效果表示肯定。
综上所述，随着以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶联合为基础的研究在新辅助、辅助和晚期治疗都获得了阳性的试验结果，此次CSCO-BC指南在抗HER2治疗部分都在更为广泛的人群中推荐应用曲帕双靶方案，并且提高了推荐级别。因此，对于HER2+乳腺癌患者术前新辅助和晚期一线治疗，以及有高危因素的辅助治疗阶段，在曲妥珠单抗基础上联合帕妥珠单抗及紫杉类为主的治疗方案是临床上强化抗HER2治疗的优选方案。
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