一项中国前瞻性、非干预性真实世界研究（EVIDENCE）：曲妥珠单抗显著改善中国HER2+转移性胃癌患者生存获益（abstr.4025）

 

胃癌已成为中国癌症患者第二大死亡原因。2012年以来，曲妥珠单抗开始在中国用于治疗HER2+转移性胃癌（mGC），但有关中国患者有效性和安全性的真实数据仍然有限。这项国内多中心（85家医院）、前瞻性、真实世界的非干预性登记研究，对2013年4月至2018年6月5组不同HER2状态不同分期的中国胃癌患者进行曲妥珠单抗的有效性和安全性评价。本次报道对三个队列进行分析：队列Ⅰ（HER2+转移性胃癌经曲妥珠单抗治疗）、队列Ⅱ（HER2+转移性胃癌未经曲妥珠单抗治疗）和队列Ⅳ（HER2-转移性胃癌经曲妥珠单抗治疗）。

 

结果显示：队列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ共纳入患者709例（分别为174、113、422例，平均年龄57.8岁，男性72%），ECOG评分 0-1占64.9%，胃癌原发肿瘤占93.7%，T4期占42.3%。在队列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ中，分别有32.8%、27.4%和29.9%的死亡原因为疾病进展。中位随访时间分别为422.5、287.5和277.5天；中位OS分别为22.3、17.2和17.4个月。排除接受手术的患者后，中位OS分别为19.9、15.3和12.6个月。

 

在一线治疗中，队列Ⅰ的中位OS为22.1个月，队列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的中位PFS分别为8.2、6.9和6.2个月。队列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ一线治疗的应答率分别为51.7%、18.4%和32.8%。倾向性评分匹配后，队列Ⅰ的OS、PFS和RR均显著优于队列Ⅱ（均p<0.05）。曲妥珠单抗最常见的联合方案为XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）且疗效最佳，中位OS达到34.6个月。队列Ⅰ中33.9%（59/174）的患者出现3级及以上的不良事件；贫血是最常见的不良事件（12.1%）。该研究表明，与单纯化疗相比，曲妥珠单抗改善了中国HER2+转移性胃癌患者的OS和PFS，并且在真实世界中与一系列其他治疗联合使用时，也具有良好的耐受性和有效性。

 

 

一项采用帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗一线治疗HER2阳性转移性胃食管腺癌的II期研究（NCT02954536）（abstr.4011）

 

曲妥珠单抗可激活HER2特异性T细胞应答，并可增加肿瘤PD-L1表达，因此抗PD-1抗体协助增强曲妥珠单抗的T细胞特异性免疫反应。这项采用帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗的II期研究中，纳入了既往未经治疗的HER2 IHC 3+或FISH+的转移性胃食管结合部腺癌患者，无论PD-L1状态如何，均接受静脉注射帕博利珠单抗 200 mg固定剂量、曲妥珠单抗6 mg/kg（8 mg/kg负荷后）、奥沙利铂130 mg/m² q3w和卡培他滨850 mg/m² 口服2w，停药1w。22例患者在开始化疗前接受了1个周期的帕博利珠单抗+曲妥珠单抗诱导治疗。主要终点是6个月的PFS；目标入组37例患者。次要终点包括安全性、OS、ORR和生物标记物分析。

 

结果：累计完成32例可评估的患者中，100%均发生肿瘤消退（范围从-20%到-100%）。接受1周期P/T诱导治疗的患者中，RECIST 1.1评估的 ORR为87%（25 例PR，3例CR），12例（52%）患者在接受1周期P/T诱导治疗后靶病变缩小。中位PFS为11.3个月，6个月PFS为67%。中位随访时间仅为6.6个月。

 

在有可用组织标本的患者中，14/36（40%）患者的PD-L1 CPS>1，中位TMB为4.4 mut/Mb（0-10.6）。PD-L1状态与PFS或OS之间无相关性，17/29例（61%）患者通过组织标本NGS 检测存在ERBB2扩增，17/30例（58%）患者通过疗前ctDNA NGS检测存在ERBB2扩增，而其余患者通过NGS证实为ERBB2阴性，可能是由于肿瘤异质性或肿瘤含量较低所致。单用T/P诱导1个周期后，16/24例患者的ctDNA最大等位基因突变频率（maxVAF）下降。免疫相关不良反应（irAEs）包括4级间质性肾炎（3%），转氨酶异常（3级11%、4级3%），3级结肠炎（3%）。该研究多数患者（51%）仍在治疗中，因此主要终点应在2019.6之前达到，更新的生存和相关性分析结果将在未来报道。这些初步安全性和有效性结果极具前景，促进III期临床研究KEYNOTE-811的开展。

 

 

一项双盲、随机对照III期临床研究（KEYNOTE-811）：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗用于HER2阳性转移性胃或胃食管交界癌（mG/GEJC）（abstr.TPS4146）

 

曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类和铂类药物治疗是目前HER2阳性 mG/GEJC患者的标准治疗。本研究假设抗PD-1和抗HER2联合治疗会导致HER2阳性患者的T细胞活化， ADCC效应增强，和抗肿瘤免疫反应活化。一项II期临床研究（上述）证实了曲妥珠单抗/帕博利珠单抗/化疗的安全性和初步疗效；总反应率为87%，疾病控制率为100%（Janjigian YY，ASCO GI 2019）。KEYNOTE-811研究是一项正在进行的全球多中心、随机对照的III期临床研究，纳入患者为既往未经治疗的不可切除或转移性HER2+（中心确认的IHC 3+或IHC 2+/ISH>2.0）胃癌/胃食管结合部腺癌；预期寿命>6个月，RECIST v1.1可测量病灶；器官功能和体力状态良好。

 

患者按1:1随机入组，接受化疗联合帕博利珠单抗200 mg或安慰剂，联合曲妥珠单抗6 mg/kg（8 mg/kg负荷后）q3w至2年或直至不耐受毒性或疾病进展。研究者选择的化疗包括顺铂80 mg/m²（第1天）和5-氟尿嘧啶800 mg/m²/天（第1-5天），或奥沙利铂130 mg/m²（第1天）和卡培他滨1000 mg/m² bid（第1-14天）q3w。主要终点是无进展生存和总生存。次要终点包括客观反应率、应答持续时间、安全性和耐受性。根据NCI CTCAE v4.0对不良事件进行分级，并在治疗后30或90天内进行监测。计划招募约692名患者。（NCT03615326）