GEOMETRY mono-1研究简述

 

1.研究设计

 

图1. GEOMETRY mono-1研究背景

来源2019ASCO

 

Capmatinib（INC280）是一种高效、高选择性MET 抑制剂。GEOMETRY mono-1是一项II期、多队列、多中心研究，评价Capmatinib对晚期MET14外显子跳跃突变或MET扩增NSCLC的疗效，研究共包括6个队列。入组患者均为IIIB/IV期NSCLC，经中心实验室RT-PCR确认为MET 14外显子跳跃突变（不考虑MET扩增状态/基因拷贝数），EGFR野生型及ALK 阴性，PS评分 0~1，具有≥1个可测量病灶。经治患者为4组，初治患者为5b组，接受Capmatinib片剂400 mg BID治疗。主要研究终点是盲法独立评审委员会（BIRC）依据RECIST v1.1评价的ORR，关键终点指标还包括BIRC判定的DOR、PFS、OS及安全性。

 

图2. GEOMETRY mono-1研究设计

来源：2019ASCO

 

2.研究结果

 

截至2019年4月15日，研究共纳入97例MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者（队列4:69例，队列5b:28例）。BIRC评价ORR 队列4为40.6% (28.9-53.1)，队列5b为67.9% (47.6-84.1)。DOR：队列4为9.72月(5.55~12.98)，队列5b为11.14月(5.55~NE)。中位PFS：队列4为5.42 (4.17~6.97) 月，队列5b为9.69月(5.52~13.86)。安全性数据保持良好。最常见不良反应包括四肢水肿（41.6%）、恶心（33.2%）和呕吐（18.9%）等，大多数不良事件为1~2级。

 

图3. GEOMETRY mono-1研究结果

来源：2019ASCO

 

值得注意的是，该研究中有13例患者存在基线脑转移，Capmatinib治疗颅内反应率为54%（7/13），其中4例患者获得CR，DCR达92%（12/13），颅内反应时间同颅外病灶反应时间一致。

 

吴教授评述c-MET研究进展

 

吴一龙教授：大家好，今天谈论的专题是关于c-MET的研究进展。c-MET基因变异在早期即被发现，但是c-MET基因能否作为一个靶点来治疗，这一问题经历了相当长时间的探索。大约十年前，很多研究不加选择地在肺癌治疗人群中应用c-MET抑制剂，具有代表性的是罗氏公司METlung研究中的单克隆抗体MetMab(onartuzumab)，以及ARQ197（Tivantinib）之类的小分子抑制剂，这些研究基本上都以失败告终。因此，c-MET的研究沉寂了相当长的一段时间。直到2010年，诺华公司首次提出了一个名为INC280的小分子MET抑制剂，化学名Capmatinib，这一药物的出现，让我们重新审视了c-MET在非小细胞肺癌中所扮演的角色，归纳来说主要围绕两点问题:

 

第一，c-MET变异是EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后所出现的一种耐药形式。在第一、二、三代EGFR-TKI应用平均九个月之后，20%的患者会出现c-MET扩增。因此，2010年我们提出了第一个研究思路，考虑可以把c-MET抑制剂INC280和吉非替尼两药联合起来以克服耐药。在此思路下，我们开始了一系列临床I期、II期研究，就是非常有名的INC280联合吉非替治疗c-MET扩增肺癌患者的有效性及安全性研究。

 

 

这一研究结果去年在JCO杂志已发表，主要结论有两点：

 

①研究提示c-MET联合吉非替尼来克服耐药是一个可行的方法，安全性可控。

 

②非常有意思的结论是我们彻底掌握了生物标志物。目前有三个标志物可选择，第一是免疫组化标准，第二为扩增，第三是突变状态。在我们的研究中，选用的是扩增倍数≥5，经过筛选，INC280的有效率可以达到40%-50%左右，PFS可以达到7-8个月左右，所以这种治疗模式受到了肯定。这项研究从2010年起始到去年发表，整整经历了8年时间，期间带来了很多新的启发，在这一研究的启发下，如今有很多的研究延续了这一思路，譬如说最新发表的研究中针对9291耐药产生的c-MET扩增，也是采用第三代EGFR-TKI联合c-MET抑制剂俩者联合起来治疗，同样达到了疗效。所以，在未来，靶向药物联合c-MET抑制剂用以克服耐药的研究会更加深入，研究结果将指导临床工作。

 

第二，部分患者初始即存在c-MET变异。相应的另一个更新的研究思路是：假设患者一开始就存在c-MET扩增，c-MET抑制剂是否可在一线使用。目前还极少看到相关研究的报道，本次ASCO会议中 6月3号上午在非小细胞肺癌口头报告中德国的Wolf教授所报道的GEOMETRY mono-1研究，研究设计包括两组人群，一组人群就MET14外显子突变的患者，另一组为MET扩增的患者，会议中没有报道MET扩增患者的结果，可能的原因在于病例还未完全入组，需要等待后期的结果。会议中汇报的是INC280(Capmatinib)对MET14外显子跳突患者的疗效和安全性，这一研究让我们获知以下三点：①Capmatinib治疗效果非常好，有效率大概在50%左右，如果是初治患者，Capmatinib治疗可达到70%左右的有效率，这样的有效率完全符合我们今天对精准医学指导下靶向药物治疗的标准，目前的标准靶向药物治疗有效率最低应达到40%以上，最好能够达到70%，这样的疗效基本上可以奠定其治疗的地位。

 

②Capmatinib治疗安全性可控，副作用与过往靶向药物中看到的基本上都是非常相似，唯一需要注意的是四肢水肿，这是所有c-MET抑制剂共同的副作用，但是也较可控。 在全组患者中，只有一例患者因四肢水肿而停药。

 

③除外Capmatinib可治疗c-MET外显子突变，目前已经出现了其他同期竞争药物，例如今年陆舜教授所报道的沃利替尼（Savolitinib）和此次会议中报道的Tepotinib，但相比而言，INC280(Capmatinib)的研究例数最多、数据最充分、可信度最强。我相信今年几项研究发表后，有效的c-MET抑制剂会被加速审评、批准用于临床实践。