前言：晚期肺癌免疫治疗的最佳治疗时间一直存在争议，目前尚无循证医学证据支持。近期，Journal of Clinical Oncology杂志公布了CheckMate-153的研究结果。研究发现，治疗时间超过1年较仅接受1年治疗的患者，获益更加显著。
研究背景
晚期非小细胞肺癌患者中，免疫检查点抑制剂的最佳治疗周期仍然不明确。CheckMate-153是一项IIIb/IV期临床研究，与传统III期临床研究不同的是，该研究主要基于社区进行，因此更接近于真实世界中的数据。这项研究探索性分析报道了接受Nivolumab治疗1年后未进展的患者，继续接受Nivolumab治疗，是否能给患者带来生存获益。
研究方法
这是一项多中心IIIb及IV期临床研究，纳入既往经治的转移性非小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者接受3mg/kg的Nivolumab治疗，每两周治疗一次。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或撤销知情同意，或接受满1年(1年治疗组)。患者出现疾病进展后，若研究者认为患者可在Nivolumab治疗中继续获益，则允许继续接受治疗。
本研究的主要终点为安全性，次要研究终点为PFS和OS。研究前24个月，每8周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。
研究结果
从2014年4月至2018年9月，共计1428例患者入组，252例患者接受1年Nivolumab治疗后随机分为两组：继续Nivolumab治疗组(A组)以及观察组(B组)，两组分别入组127例和125例患者，并组成ITT分析人群。
在两组中，分别有38例和40例患者出现疾病进展后，因研究者认为患者可继续从Nivolumab治疗中获益，从而继续接受Nivolumab治疗。两组分别有89例和85例患者，随机化时未出现疾病进展，组成PFS分析人群(图1)。
图1. 患者的入组流程
在ITT人群中，分别有51.2%和48.8%的患者进行PD-L1的检测，在PFS人群中，两组分别有56.2%和58.8%的患者接受PD-L1的检查。两组的ITT人群及PFS人群的基线特点均衡可比(图2)。
图2. 两组患者的基线特点比较
数据锁库时，ITT人群的最低随访时间为13.5个月，A组有22.8%的患者继续接受治疗，B组有17.6%的患者存活；在PFS人群中，A组有25.8%的患者继续接受治疗，B组20%的患者仍然存活。
用药1年后继续免疫治疗：PFS获益
在PFS人群中，A组和B组的中位PFS分别为24.7个月和9.4个月（HR=0.56），1年的PFS率分别为64.6%和44%，2年PFS率分别为51.9%和30.7% (图2)。
PFS人群中，两组的PFS分析
亚组分析显示，最佳疗效评估为CR或PR的患者，继续接受Nivolumab相较停止治疗组有更好的PFS，两组分别为31个月和10.6个月（HR=0.46）；与此形成对比的是，最佳疗效评估为SD的患者，继续接受Nivolumab治疗和停止Nivolumab治疗的中位PFS无差异，两组分别为11.8个月和9.4个月（HR=1.01） (图3)。
图3. 不同反应患者的PFS
用药1年后继续免疫治疗：OS获益
在ITT人群中，继续Nivolumab治疗和停止治疗组的中位OS分别为未达到和28.8个月，差异有统计学意义（HR=0.62），1年OS率为82.9%和81.7%，2年OS率分别为70.4%和56.8%。
在PFS人群中得到相似的数据，A组和B组继续Nivolumab治疗和停止治疗组的OS分别为未达到和32.5个月，1年OS率分别为86.1%和82%，两年OS率分别为73.4%和60.9%(图4)。
图4. 患者的OS分析
在PFS人群中，疗效评估为CR和PR的患者，继续接受Nivolumab治疗具有更好的OS获益，两组的中位OS分别为未达到和33.5个月（HR=0.50），而最佳疗效评估为SD的患者，继续接受Nivolumab治疗并未给患者带来OS的获益，两组OS分别为32.2个月和26.6个月（HR=0.88）(图5)。
图5. 不同反应患者的OS
在随机化之前曾出现过PD而后又继续接受Nivolumab治疗的患者，继续Nivolumab治疗和停止Nivolumab治疗的OS分别为未达到和23.8个月（HR=0.70），1年OS率分别为75.3%和81.1%，2年OS率分别为63%和47.8%。
用药1年后停止免疫治疗
停止治疗的患者，55.3%的患者疾病出现进展，其中83%的患者重新接Nivolumab治疗，数据锁库时，10.2%的患者继续接受治疗，35.9%的患者仍然存活。
安全性
继续接受Nivolumab组和仅接受1年Nivolumab治疗组，任何级别治疗相关的不良反应发生率分别为48%和26.4%，并导致了9.4%和1.6%的患者停止治疗。3度及以上不良反应发生率分别为9.4%和3.2%。
研究结论
对于晚期非小细胞肺癌患者的后线治疗而言，接受1年Nivolumab治疗后，未进展的患者继续接受Nivolumab治疗可带来额外获益。
文献来源：
David M. Waterhouse ，et al. Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153.Journal of Clinical Oncology. Published online September 10， 2020.
DOI: 10.1200/JCO.20.00131
京公网安备 11010502033352号