左上：邹立群教授；右上：刘莉萍教授；中下：李俊杰教授

 

 

 

自1987年HER2扩增与乳腺癌的相关性被发现以来，人类长期致力于乳腺癌抗HER2治疗的研究，以大分子单抗、小分子激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）为代表抗HER2药物的出现与普及迅速使得HER2阳性乳腺癌预后得到显著改善。美中不足的是HER2阳性乳腺癌患者约有8%-14%确诊即为4期，即便是早期患者仍有22%会在10年内复发，如何延长患者生存，改善患者生活质量是晚期患者的重要治疗目标。

 

 

CLEOPATRA研究为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线使用曲帕双靶（PH）联合化疗方案奠定了基础，但随访8年发现，该研究76%的患者发生疾病进展。一线治疗进展后如何排兵布阵成为困扰临床的一大难题。PHEREXA研究尝试在一线曲妥珠单抗治疗进展后加用帕妥珠单抗与卡培他滨宣告失败，保留或加用大分子单抗、换用化疗药物的策略因此在指南中被降级；换用新的大分子单抗Margetuximab在SOPHIA研究中虽然较曲妥珠单抗取得mPFS 1.3个月的优势，但OS无显著差异。TKI英勇上阵，EGF100151研究中拉帕替尼二线挑战化疗取得mPFS获益（8.4个月 vs 4.4个月），生存期（OS）方面同样不幸铩羽；PHOEBE研究吡咯替尼战胜拉帕替尼，mPFS 12.5个月 vs 6.8个月，但入组时含有部分一线患者；NALA研究奈拉替尼较拉帕替尼亦未能改善OS。由此观之，TKI后线治疗差强人意。多药联合进入临床视野，HER2CLIMB研究采用图卡替尼联合曲妥珠单抗及化疗较曲妥珠单抗联合化疗在mPFS（7.8个月 vs 5.6个月）、mOS（21.9个月 vs 17.4个月）方面的改善有限。

 

总体而言，HER2阳性后线治疗预后较差，患者一线治疗PFS仅1年半，二线PFS仅1年，5年OS率不足50%，二线及用药后mOS仅1-2年，多种尝试均未能取得突破性进展，在一线PH双靶后可选择方案较少，三线无标准方案。

 

 

 

ADC药物的出现似乎为HER2阳性乳腺癌后线治疗带来机遇。EMILIA研究中T-DM1二线挑战拉帕替尼联合卡培他滨获得成功，mPFS 9.6个月 vs 6.4个月，mOS 29.9个月 vs 25.9个月，从而奠定了T-DM1的国际二线标准治疗地位。而对于经过2线及以上治疗的后线患者，TULIP研究中ADC药物SYD985与医生选择相较仅改善了mPFS（7.0个月 vs 4.9个月），ORR、OS未取得优势，为ADC后线应用蒙上阴影。

 

2021年ESMO年上，DESTINY-Breast03研究以石破天惊之势改写了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗格局。该研究纳入既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者，分别予以T-Dxd与T-DM1，结果显示，独立评审委员会（BICR）评估的PFS方面，T-Dxd较T-DM1取得巨大优势，mPFS为未达到 vs 6.8个月，12个月PFS率为75.8% vs 34.1%，HR 0.28（0.22-0.37），P=7.8X10²²，极其显著的统计学差异是在既往研究中难以得见的；客观缓解率（ORR）为79.7% vs 34.2%，OS尚未成熟。

 

 

基于DESTINY-Breast03研究，HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗格局得以改写，T-Dxd取代T-DM1成为新的二线标准，并且在活动性脑转移患者中也占据极为重要的地位。

 

 

 

2021年CSCO BC指南指出，免疫组织化学检测IHC 1+、IHC2+伴有原位杂交（ISH）阴性患者称为HER2低表达患者。我国HER2低表达人群约占乳腺癌整体人群的50%，此类人群较IHC 0预后更差，且NSABP B47研究显示，曲妥珠单抗较化疗未能给该人群带来获益，后续的帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1、RC48也均挑战失败。

 

希望总是有的，SYD985治疗晚期HER2低表达的Ⅰ期临床研究取得了4.1个月的PFS；胡夕春教授于2021年ASCO公布的A166 Ⅰ期临床研究则在4例HER2低表达患者中取得了1例PR、2例SD和1例PD；2021年CSCO公布的MRG002在对HER2低表达患者的Ⅱ期临床研究则在18例可评估患者中取得了5例PR。最令关注的是DS8201-A-J101研究，该研究对54例HER2低表达患者予以T-Dxd，结果显示研究者评估的ORR为44.4%，疾病控制率（DCR）为83.3%，mPFS为8.0个月，BICR评估的mPFS达到11.1个月，取得较为理想的成果。

 

 

在诸多ADC药物中，T-Dxd应对HER2低表达乳腺癌脱颖而出，主要得益于其药物设计及作用机制，高达8:1的药物载荷抗体比提供了更强效的作用，在肿瘤细胞中可裂解的连接子使之具备旁观者效应，进一步杀死临近肿瘤细胞，放大对肿瘤的杀伤力。相信随着未来DESTINY-Breast04、06、08等一些列针对HER2低表达的研究数据不断公布，T-Dxd将为HER2低表达患者带来破局的希望。

 

 

 

CDK4/6抑制剂的出现为HR阳性乳腺癌患者临床治疗带来了更多选择。在HR阳性晚期乳腺癌一线治疗方面，MONALEESA-2研究显示瑞博西利（ribociclib）联合来曲唑较安慰剂联合来曲唑可显著延长患者mOS 12.5个月（63个月vs 51.4个月 P=0.004）；随着随访时间延长，瑞博西利组患者较对照组OS率差距不断扩大，6年OS率差距为12.2%（44.2% vs 32.0%）；瑞博西利推迟首次化疗时间约1年（50.6个月 vs 38.9个月），可以更好的保障患者生存质量。该研究首次显示瑞博西利联合AI是有OS获益的一线方案，应考虑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的首选方案。

 

 

MONALEESA-3研究纳入了既往≤1线晚期内分泌治疗、但未接受化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，分别予以瑞博西利联合氟维司群及安慰剂联合氟维司群。经过4年以上随访显示，瑞博西利组较对照组取得OS改善，mOS 53.7个月 vs 41.5个月，且随着随访的延长，OS率进一步扩大，并有效延长无化疗生存期32.3个月 vs 2.4个月。无论对于该研究中一线用药患者还是二线患者，瑞博西利组均可取得OS获益。即便进展后再治疗，瑞博西利组mPFS2更长，37.4个月 vs 28.1个月。安全性方面需要关注血液毒性、肝毒性和QT间期延长，与之前研究相较并无新增不良反应，安全可控。该研究进一步证实了瑞博西利一线、二线为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来的生存获益。

 

 

PALOMA-3研究则对二线及以上HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用哌柏西利联合氟维司群对照安慰剂联合氟维司群。中位随访73.3个月显示，哌柏西利组较安慰剂组延长mOS 6.8个月（34.8个月 vs 28.0个月），5年OS率提高6.5%；亚组分析显示既往内分泌治疗敏感、既往未化疗、无内脏转移、无病间期24个月以上人群哌柏西利组获益更多；主要不良反应为血液学毒性，临床中需要积极采取预防措施。该研究为二线及以上使用哌柏西利联合氟维司群提供了可靠的数据支撑。

 

 

 

AI辅助治疗进展以后的一线治疗是选择氟维司群还是依西美坦暂无定论，我国FRIEND研究对此展开探索。该研究共纳入既往至少接受2年非甾体AI辅助治疗进展且绝经后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者148例，结果显示，氟维司群较依西美坦改善患者mPFS（8.51个月 vs 5.55个月 P=0.014）。在AI治疗过程中，部分患者会发生ESR1突变导致耐药，在本研究探索性分析中发现22例ESR1突变患者，此类患者中氟维司群较依西美坦未能取得PFS显著差异。因此，非甾体AI辅助治疗进展后，若一线靶向治疗不可及，可优选氟维司群。需要注意的是，本研究中ESR1突变人群的进一步用药策略仍需探索。

 

 

PADA-1研究很好的回答了如何克服ESR1突变的问题。该研究入组AI治疗敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，第一阶段采用AI联合哌柏西利，并在入组及治疗过程中检测ESR1；检测到ESR1突变上升且未进展的患者进入第二阶段，随机分组后分别予以AI+哌柏西利和氟维司群+哌柏西利；ESR1突变患者在AI+哌柏西利组治疗进展后可选择性更换为氟维司群+哌柏西利方案进入第三阶段观察。

 

 

结果显示，第二阶段哌柏西利+氟维司群较哌柏西利+AI显著延长ESR1突变患者mPFS 11.9个月 vs  5.7个月，P=0.005；亚组分析显示年龄≤60岁、PS评分低、非骨转移、既往未行AI治疗、入组12个月内ESR1突变增高的患者使用哌柏西利+氟维司群获益更多。该研究是首个证明ESR1突变监测临床效应的研究，检测到ESR1突变后，尽早使用或转换为哌柏西利联合氟维司群，将为患者带来更好的获益。

 

 

 

随着CDK4/6抑制剂应用普及，临床也面临着应对其进展后的治疗问题，BYLieve研究就此进行了探索。该研究纳入HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者：队列A对CDK4/6抑制剂+AI经治患者采用阿培利司（Alpelisib）+氟维司群；队列B对CDK4/6抑制剂+氟维司群经治患者采用阿培利司+来曲唑；队列C对既往化疗或内分泌治疗后在AI治疗期间进展患者予以阿培利司+氟维司群。

 

 

队列A随访18个月显示，mPFS 7.3个月、mOS 26.4个月、mPFS2为15.9个月；18个月PFS率为22.2%、OS率为65.3%，PFS2率为46.5%；临床获益率（CBR）45.5%；主要不良反应为腹泻、高血糖和皮疹，未见新发不良反应。该研究队列A数据为CDK4/6抑制剂+AI治疗进展后的HR+/HER2-、PIK3CA突变晚期乳腺癌患者提供了新的选择，PI3K抑制剂阿培利司联合氟维司群对PI3KCA突变患者显示了优秀的疗效。

 

 

口服SERD药物依拉司群（Elacestrant）Ⅲ期试验Emerald研究同样探索了CDK4/6抑制剂治疗进展后的新的可能。对既往一、二线内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗进展后患者，依拉司群较研究者选改善总体人群mPFS（2.79个月 vs 1.91个月 P=0.0018）以及ESR1突变患者mPFS（3.78个月 vs 1.82个月 P=0.0005），为患者带来依从性更好的用药选择。

 

 

HDAC抑制剂恩替诺特（Entinostat）似乎也有CDK4/6抑制剂耐药后使用的潜质。国际的E2112研究对于非甾体AI治疗进展后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，依西美坦联合恩替诺特较安慰剂联合依西美坦未能显示出明显优势。我国徐兵河院士牵头的类似临床设计则显示了依西美坦联合恩替诺特较安慰剂联合依西美坦在mPFS以及OS的获益，再次印证了HDAC抑制剂在亚洲人种获益更明显的特质，为临床提供更多选择。

 

 

 

在邹立群教授的主持下，两位专家在分享HER2阳性& HR阳性乳腺治疗的进展后，对临床热点问题进行了深入探讨。包括对于HER2阳性乳腺癌曲帕双靶一线治疗后，针对中枢进展和外周进展的用药策略选择，抗HER2靶向治疗的应用时限以及对于HR阳性乳腺癌内分泌治疗停药后进展的药物选取，CDK4/6抑制剂用药时机，三阳性乳腺癌用药策略等。

 

邹立群教授总结指出，本次会议不仅对乳腺癌两个亚种的研究进展予以梳理，更将临床热点问题进行了解答，并分享了临床实战经验，虽然很多问题并没有答案，但春日之约的盛会为临床医生提供了更多思路与参考。我和春天有个约会，愿约会更续繁华。

 

 

邹立群 教授

 

四川大学华西医院

 

医学博士  主任医师/教授  博士生导师

 

美国哈佛大学医学院博士后

 

中华医学会肿瘤内科专委会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组副组长

 

中国医师协会肿瘤分会乳腺癌专委会委员

 

中国女医师协会临床肿瘤专委会委员

 

四川省卫生健康委员会学术技术带头人

 

四川省女医师协会乳腺疾病专委会主任委员

 

四川省肿瘤学会乳腺疾病专委会副主任委员

 

四川省女医师协会两癌专委会副主任委员

 

四川省妇幼保健协会乳腺保健分会副主任委员

 

成都市抗癌协会乳腺疾病专委会主任委员

 

 

刘莉萍 教授

 

湖南省肿瘤医院

 

乳腺内科  主任医师

 

湖南省肿瘤医院乳腺癌多学科会诊组成员

 

湖南省健康管理学会乳腺甲状腺健康管理专业委员会副主任委员

 

湖南省妇幼保健与优生优育协会生育力保护与保存专业委员会副主任委员

 

湖南省国际医学交流促进会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会常委

 

长江学术带乳腺联盟常委

 

湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会委员

 

湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会委员

 

湖南省医学会乳腺癌规范化诊治专家巡讲团成员

 

 

李俊杰 教授

 

四川省肿瘤医院

 

乳腺外科中心  医学博士  副主任医师 

 

硕士研究生导师

 

四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会委员

 

四川省医师协会乳腺专业分会青年委员会委员

 

成都高新医学会乳腺疾病专业委员会委员

 

韩国庆北国立大学访问学者

 

《肿瘤预防与治疗》杂志青年编委 

 

 

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