在刚刚落下帷幕的2022年ASCO大会上，肾癌领域最受关注的莫过于依维莫司辅助治疗的EVEREST（SWOG S0931）研究，这是肾癌靶向辅助治疗时代的最后一项大型III期研究，成为今年ASCO肾癌领域入选重磅研究（LBA4500）之一。
编者按：在刚刚落下帷幕的2022年ASCO大会上，肾癌领域最受关注的莫过于依维莫司辅助治疗的EVEREST（SWOG S0931）研究，这是肾癌靶向辅助治疗时代的最后一项大型III期研究，成为今年ASCO肾癌领域入选重磅研究（LBA4500）之一。尽管该研究整体结果未达到统计学意义的阳性结果，但在极高危人群中依维莫司辅助治疗可显著改善患者的无复发生存（RFS）。在ASCO会议期间，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院施国海教授与EVEREST研究的演讲者、来自俄勒冈州健康与科学大学波特兰奈特癌症研究所的Christopher W.Ryan教授，围绕该研究的主要结果以及肾癌辅助靶向、免疫治疗的热点问题进行探讨。
施国海教授：非常荣幸能与Ryan教授在ASCO会议期间一起分享肾癌辅助治疗的相关话题。我们知道Ryan教授在本次会议上汇报了广受关注的EVEREST研究，依维莫司十年磨一剑能够在肾癌辅助治疗中获得成功？我们首先请Ryan教授介绍一下这次大会报告的EVEREST研究主要结果。
Dr.Ryan：这项研究早在2009年已经设计和启动。当时，依维莫司刚刚在美国上市，被批准用于治疗晚期肾细胞癌。EVEREST研究旨在进一步观察依维莫司能否作为高危肾癌患者的术后辅助治疗。研究入组人群涵盖从T1b期、高级别肿瘤到累及淋巴结的患者（中高危：pT1 G3-4 N0至pT3a G1-2 N0；极高危：pT3a G3-4至pT4 G-any或N+），随机接受口服依维莫司（10mg，qd）或安慰剂共1年。这项研究花了很多年的时间。我们在2011年至2016年间招募了1500多名患者，于今年3月进行生存分析。
该研究的主要终点是无复发生存（RFS）。事件比我们预期的要少，但我们发现接受依维莫司治疗的患者在无复发生存率方面有改善，相较于安慰剂组的危险比（HR）为0.85，但没有达到统计学意义，单侧P值为0.25，而研究预设的显著性阈值为P=0.22。但在极高危组（pT3a G3-4至pT4 G-any或N+）患者中，我们可以看到依维莫司的RFS显著改善，HR为0.79，单侧P值0.11；对于中危患者则没有获益（HR 0.99，P=0.48）。我们的结果表明，依维莫司用于肾癌辅助治疗是有临床意义的，尽管没有达到显著意义的P值，但在极高危患者中是有显著获益的。
施国海教授：临床上，依维莫司也可作为免疫抑制剂用于肾移植等器官移植患者，但治疗窗或治疗指数非常窄，有可能对疗效或不良反应带来影响。我们知道EVEREST研究还预设了药物稳态谷值水平的探索分析，这些分析中有什么重要发现吗？
Dr.Ryan：是的，这些分析仍在进行中，本次大会并没有披露。三年前我们发表了一份关于依维莫司不良事件水平的分析。你知道依维莫司也被用作器官移植患者的免疫抑制剂，而且会根据药物水平进行调整。目前我们只研究药物水平与不良事件的关系，并发现男性的药物水平相较于女性更高，老年患者尤其是65岁以上的患者药物水平更高，可能会增加皮肤毒性、高脂血症等不良事件，但仍不十分清楚。
为患者找到合适的治疗窗口是很重要的。我们在这项研究中就遇到许多患者停药的问题，依维莫司组只有45%的患者完成1年疗程，而安慰剂组是69%。依维莫司组有37%的患者因为药物副作用而减剂量，有47%发生停药。当然，包括其他小分子TKI辅助治疗的5项研究中，试验组的停药率也非常高。尽管许多患者停药，但我们仍可以看到治疗获益，这表明也许辅助靶向治疗的疗程可以更短。未来我们希望通过更多研究，探索出最佳的药物剂量、治疗持续时间，让患者更容易接受治疗。
施国海教授：是的，我同意您的看法。我认为在系统治疗中，抗血管生成的TKI靶向治疗确实可以缩小肿瘤大小，尤其是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）等富血供肿瘤。但是一旦停止TKI后，肿瘤可能又会重新生长。而依维莫司是另一种作用机制的靶向药物，主要作用于PI3K-mTOR通路。因此，我认为依维莫司可能对非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）的疗效更好。您同意这样的观点吗？
Dr.Ryan：我也是这么想的。EVEREST研究中大约约17%的患者为nccRCC。我们也进行了亚组分析，遗憾的是结果也并没有显示更好，在森林图中可以看到，ccRCC和nccRCC患者的RFS HR并没有显著差异（P=0.61），但其实这部分患者的数量较少，所得到的置信区间非常宽。我们知道嫌色细胞肾癌患者往往存在mTOR通路失调，我认为理论上这类人群应该是可以看到获益的。但这些研究样本太小，还不足以证明。
在过去四年里，还有另外两项获得阳性结果的辅助治疗研究，包括舒尼替尼的S-TRAC研究和帕博丽珠单抗的KEYNOTE-564研究。S-TRAC也是五项TKI试验中唯一获得阳性结果的，但人们对其治疗获益表示怀疑。所以舒尼替尼的肾癌辅助治疗在美国已经获得批准，但在欧洲并没有获批。S-TRAC、KEYNOTE-564这两项研究都仅仅纳入了ccRCC患者，而且是T3期以上的更高危患者。EVEREST纳入患者更宽，是目前唯一一项包括了nccRCC在内并取得接近阳性结果的研究。未来我们希望在更大样本的研究中观察针对mTOR通路，看看有没有可以预测疗效的生物标志物。让我们拭目以待。
施国海教授：既然EVEREST、KEYNOTE-564研究都取得了不错的结果，那么您在肾癌辅助治疗中，会倾向于选择mTOR抑制剂还是抗PD-1治疗？
Dr.Ryan：当然，帕博利珠单抗的研究是整体阳性的，而我们的研究仅在部分极高危人群中有阳性意义。所以，现在还很难推荐依维莫司。但是对于一些无法接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，比如患有自身免疫性疾病、器官移植或其他与免疫治疗适应症相反的疾病，推荐依维莫司治疗是有意义的。另外，虽然依维莫司在非透明细胞肾细胞癌患者中还没有明确的获益证据，但它的危险比还是小于1的，即使置信区间比较太宽。
我认为这个问题也是未来辅助治疗研究的方向，但可能还需要等待其他几个免疫检查点抑制剂的辅助治疗完成后。例如刚刚宣布完成的PROSPER RCC研究，是由美国东部合作肿瘤小组（ECOG）领导的纳武利尤单抗辅助治疗研究，实际上也是以阴性结果告终，这是刚刚宣布的。这项研究是在术前线接受2剂纳武利尤单抗治疗，然后手术以及术后辅助治疗，对照组则是直接手术和术后观察。目前这项研究已经停止，我们期待不久能看到相关数据。在肿瘤学治疗中，似乎有不少人都认为免疫治疗是最好的治疗方法。我们可以看到在肾癌的TKI辅助治疗试验中既有阳性结果，也有很多阴性结果，而PD-1免疫治疗也是同样如此。这仍然是一个不断向前发展的故事，希望未来我们能够找到依维莫司可能发挥的作用。
施国海教授：我同意您的看法，而且我认为患者的生活质量、经济负担、治疗相关的不良反应和临床结局都是在选择辅助治疗时需要考虑的重要因素。下一个问题是，您认为免疫联合靶向治疗的前景如何？请您与我们分享一下未来肾细胞癌辅助治疗的研究方向。
Dr.Ryan：在转移性肾细胞癌患者中，免疫检查点抑制剂联合TKI是新的治疗标准。在辅助治疗中的作用仍需要进一步研究。令人担忧的是，TKI作为辅助治疗本身似乎并不十分活跃，但它们是否增强了免疫效果？它们是否会改变微免疫环境？正如您所说的，生活质量、药物副作用也是辅助治疗需要考虑的问题，免疫联合TKI辅助治疗是否会带来更多的副作用？目前还没有特别多的讨论，大部分研究仍然是采取单药治疗。
那么，依维莫司与检查点免疫治疗联合用药是否也有效果？表面上看，这没有任何意义，因为mTOR一种是免疫抑制剂，而抗PD-1是一种免疫激动剂。虽然我确实在一些临床前研究中发现在某些剂量下，依维莫司可能会增强癌症临床前模型的免疫效果。这是一个新颖的想法，但我们需要考虑疗效和毒副作用的平衡。
从经济学的角度来看，至少目前依维莫司在美国是通用的，患者可以用更低的价格购得；而帕博利珠单抗相对而言更昂贵。我认为应该找到一种方法，可以在辅助治疗环境中继续应用依维莫司，我们希望能通过一些分子特征来确定可以应用依维莫司辅助治疗的特定患者。目前可以肯定的是，T3/G 3-4、T4或淋巴结阳性的极高危患者是可以获益的，这也是近期许多辅助治疗研究聚焦的人群。
施国海教授：在肾癌辅助治疗研究中，我们通常选择的终点是RFS或者DFS，这意味着什么？但大多数人仍然认为OS是金标准。肿瘤治疗随访的多样性在临床事件中有很大差异。那么，您认为应该选择RFS、DFS还是OS作为主要研究终点？
Dr.Ryan：显然OS仍然是最重要的，但是OS需要更长时间的随访，也需要更大样本量的患者。在这次ASCO会议上，美国FDA等监管机构的专家就对这个问题进行了讨论。出于实际原因，他们接受DFS作为替代终点，因为所需时间更短。他们也明白，这并不一定意味着DFS获益会将转化为OS获益。即使仅仅是延迟复发转移、推迟后续治疗，对患者而言也是有益的。推迟复发的同时，患者还可通过更多后续治疗来延长总生存。EVEREST研究的OS数据还不成熟，目前可以看到轻微的获益趋势，HR为0.9，但并不显著。相信随着随访延长，我们会看到更多的生存差异。此外，我们的主要终点是RFS而非DFS，二者还是有所差异，DFS终点包括了第二癌症，其他的大多数事件是一致的。
Christopher W. Ryan， MD
俄勒冈州健康与科学大学波特兰奈特癌症研究所
Ryan博士先后于1997年、2000年在芝加哥大学完成内科学住院医师规培、血液/肿瘤学专培，现为ASCO会员。他擅长肉瘤（罕见的骨和软组织肿瘤）和泌尿生殖系统肿瘤（肾癌、膀胱癌、前列腺癌和睾丸癌）的诊断和治疗，参与多项临床试验，包括神经内分泌肿瘤双抗治疗的DART SWOG 1609研究，依维莫司对比舒尼替尼治疗转移性非透明细胞肾细胞癌的ASPEN研究等。
施国海 教授
主任医师，副教授
复旦大学附属肿瘤医院
泌尿外科
2007起供职于复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科。擅长于泌尿系肿瘤的诊断、手术治疗、微创治疗和晚期肿瘤全身系统治疗。个人年主刀泌尿系统肿瘤手术超过400台，其中肾癌200余例，参加泌尿系统肿瘤多学科讨论50余次。
学术任职：
中国抗癌协会肾癌学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌学组委员
中国结节性硬化症肾血管平滑肌脂肪瘤协作组秘书长
美国美国泌尿外科学会(AUA)国际会员
上海泌尿外科外科微创学组委员
上海市肿瘤免疫治疗委员会委员
中国抗癌协会会员
《Chemistry medical research》《Journal of Cancer and Clinical Oncology》杂志审稿人。
上海泌尿外科外科微创学组成员，浦东科技发展基金评委，上海住院医师规范化培训主考教师。
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