编者按：PI3K-AKT-mTOR通路的异常激活及其相关基因突变与乳腺癌的发生发展相关，也是激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌内分泌治疗耐药的主要标志。同时阻断PI3K/mTOR及ER信号通路能够解决内分泌耐药问题。阿培利司（alpelisib，ALP）是全球首个获批用于实体瘤治疗的PI3K抑制剂，NCCN指南推荐其与氟维司群联合用于PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗。但与该类药物相关的高血糖症值得重视。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了一项来自美国的单中心回顾性研究，报道了阿培利司相关高血糖症发生率及相关治疗情况（摘要号：1016）。《肿瘤瞭望》邀请河南省肿瘤医院王晶博士对该研究进行了介绍，并特邀律慧敏教授进行点评。

 

 

 

研究背景：阿培利司联合氟维司群可提高PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌女性的无进展生存期。高血糖症是包括阿培利司在内的PI3K抑制剂的主要不良事件，其发生导致药物中断、减量、甚至终止治疗，最终降低临床疗效。基于SOLAR-1研究结果，FDA批准阿培利司上市，而研究中超过60%的患者出现了高血糖症，其中3-4级超过36%。本研究描述了单中心阿培利司相关的高血糖症的发生率及相关治疗情况。

 

研究方法：本回顾性研究纳入了2013-2021年在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受阿培利司相关临床研究或标准治疗的转移性乳腺癌患者。从病历中提取了患者相关信息及肿瘤特征、治疗前的体重指数（BMI）、糖化血红蛋白及血糖水平（基线特征见表1）。收集阿培利司使用中断、减量或停药、内分泌科会诊、降糖药物的使用等信息，直至疾病进展和/或患者死亡。

 

 

研究结果：该项研究纳入患者247例，其中女性245例（99.1%），白种人198例（80.1%），100例（40.5%）来自于临床研究。基线中位BMI为25.4 kg/m2。164例患者具有糖化血红蛋白基线检测结果，其中93例（56.7%）结果正常、54例（32.9%）具有糖尿病前期特征、17例（10.4%）患有糖尿病。治疗期间，出现所有级别的高血糖症共152例（61.5%），3级56例（22.7%），4级16例（6.5%）。

 

 

高血糖症出现的中位时间为服药后16天，体重指数≥25kg/m2或糖化血红蛋白水平≥5.7%能够有力地预测任何级别高血糖症（各组分别为P=0.036及P＜0.001）及3-4级高血糖症的发生（两组均为P＜0.001）。

 

 

在发生高血糖症患者中，101例（40.9%）接受了降糖药物治疗，69例（27.9%）只接受了1种降糖药物而9例（3.6%）接受了超过3种降糖药物，而49例（19.8%）接受了内分泌科会诊。66例（26.7%）患者坚持服用阿培利司直至高血糖症消退；42例（17%）患者需要减少剂量，11例（4.5%）患者因高血糖症而停用阿培利司。高血糖症状态及血糖升高严重程度和无进展生存期无明显相关。

 

 

研究结论：较高的BMI及倾向于糖尿病前期或糖尿病的基线糖化血红蛋白水平能够有力的预测阿培利司相关高血糖症的发生；在阿培利司治疗前应密切关注并发症的相关管理。

 

 

PI3K-Akt-mTOR通路的过度活化与乳腺癌相关，PIK3CA突变是内分泌耐药的重要机制之一，通过靶向该通路可以改善内分泌耐药患者的预后。SOLAR-1研究显示，PIK3CA抑制剂阿培利司联合氟维司群能明显改善经内分泌治疗失败、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存预后。但阿培利司相关的高血糖症，甚至发生糖尿病酮症酸中毒，值得临床医师重视。该研究回顾性收集使用阿培利司的患者信息，再次证实了阿培利司导致较高比例的高血糖症发生，且在较高的BMI患者及倾向于糖尿病前期或糖尿病的基线糖化血红蛋白水平患者中发生比例更高。因此，临床医师在选择阿培利司治疗前应注意合理筛选患者，并提前制定相关不良事件管理方法。

 

 

王晶 医学博士

 

河南省肿瘤医院乳腺科

 

主要从事乳腺内科基础研究

 

参与多项国际、国内多中心临床研究

 

 

律慧敏 教授

 

河南省肿瘤医院乳腺科

 

中国女医师协会乳腺癌专业青委会常委

 

河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会青委常委

 

河南省医学会乳腺病分会青年委员会委员

 

河南省生命关怀协会乳腺癌专业委员会委员