编者按：贫血是肺癌患者治疗中常见的表现，原因复杂多样。目前肺癌患者常规治疗为化疗、靶向治疗和免疫治疗等，这些方案均会引起肿瘤相关性贫血（CRA）。CRA的发生不仅严重影响患者的生活质量，同时也影响治疗效果，甚至引起转归不良。本期“以爱之名”栏目特别邀请马锐教授，分析肺癌CRA的原因及发生率，并分析临床干预方案。

 

马锐教授：贫血在肿瘤患者群体中的发生率并不低，尤其肺癌CRA发生率较高，甚至会导致转归不良。例如，一篇2019的文献通过分析国内97家医院的7000多例患者，结果表明我国的CRA发生率较高（接近50%），并且其中肺癌CRA高居第四位，发生率也超过50%，即一半的患者会发生CRA；而且中重度贫血的患者接近20%^[1]，也就是大概十个患者中就有两个会出现中重度贫血。

 

其实发生CRA的原因比较复杂，以肺癌患者CRA为例，包括了肿瘤相关性原因和非肿瘤相关性原因。大家通常比较了解非肿瘤相关性原因，尤其老年人肺癌比例较高，这也意味着随着年龄增加会出现消化功能、代谢功能等各种脏器功能的下降，同时伴随慢性感染、高血压、糖尿病引起的慢性肾病等基础病，都会引起临床上患者的贫血。

 

虽然CRA存在非治疗相关原因，但更多的还是肿瘤治疗相关引起的贫血。例如一项涉及1089例患者的西班牙肺癌贫血调查发现，接受化疗患者CRA发生率为58%，而未接受化疗组为39%^[2]，组间存在明显差异。我们知道放疗和化疗会导致骨髓抑制引起CRA，国内一项140例NSCLC研究显示，化疗两个周期后贫血发生率71.4%，而化疗前贫血发生率47.1%^[3]。因此可以说肿瘤治疗方案存在损伤性治疗（比如放疗、化疗）时，容易引起相关不良事件。

 

此外还有一部分是肿瘤本身引起的贫血。有些肺癌患者存在长期的慢性咯血，虽然只是每天少量出血，但长时间的慢性失血也会引起贫血。当然晚期肺癌患者的肿瘤负荷高，并且我们发现终末期患者常常处于恶液质，这也是贫血的重要原因。此外，晚期患者会出现多脏器转移，比如骨髓、肾脏、胃肠道甚至腹部转移，这些都可能引起贫血。可见肺癌患者的贫血因素及发生原因很多，而最终会导致患者的生活质量下降。

马锐教授：靶向和免疫治疗也会引起CRA，只是程度不尽相同。比如肺癌领域随着靶点的发现、驱动基因的发现、TKI的问世以及EGFR-TKI发展至3代甚至4代，目前患者的生存期得到明显提升，同时治疗相关的毒副反应也明显下降。但即使是保健药物，也不是绝对没有副作用，只是目前EGFR-TKI治疗带来的骨髓影响较小。例如，IPASS研究中发现1代TKI抑制剂也会引起CRA，虽然发生率比较低^[4]；目前2代、3代EGFR-TKI临床应用比较广泛，既往ARCHER 1050、FLAURA、AURA3研究均显示治疗会引起一定程度的贫血，CRA发生率约为10%，但3级以上贫血发生率为1%~2%^[5-7]。与化疗相比，EGFR-TKI的贫血发生率明显降低，但并不能说TKI类药物治疗并没有贫血发生。

 

ALK通路TKI治疗时也存在不良事件，贫血的发生也比较常见。我认为并不是药物本身引发骨髓抑制，而是ALK-TKI引发的胃肠道反应比较严重。例如ASCEND-4研究中塞瑞替尼空腹剂量为750 mg qd，口服时胃肠道反应强烈，贫血发生率为15%^[8]。因而后续ASCEND-8研究的剂量更改为450 mg随餐服qd，消化系统反应比较低，所产生其他的不良事件相对减少。对于2代TKI药物阿来替尼，ALEX研究也有类似结果。我们发现所有临床研究中东亚人使用ALK-TKI治疗时贫血发生率较高，可能与我们亚洲人的消化功能和饮食结构有一定关系；既往文献也显示克唑替尼治疗时东亚人群贫血发生率高于全球水平^[4]，可能由于胃部肌肉结构和代谢酶的不同造成人种间毒副作用发生率的差别。

 

目前临床治疗考虑到耐药以及患者的诸多因素，可能会将小分子TKI和大分子抗血管药物联用，会有一定的生存获益和疗效增加，但也不可避免带来毒副作用的增加。例如ARTEMIS研究发现，与单药厄洛替尼贫血发生率15.7%相比，厄洛替尼联合贝伐单抗治疗时的贫血发生率（31.2%）更高^[9]；虽然两组3级贫血发生率相似，但是总体来讲联合组的贫血事件发生率更高。

 

目前比较流行的免疫治疗并不是完全没有副作用，只是相对于化疗，免疫检查点抑制剂的骨髓抑制更小，贫血发生率更低。KEYNOTE-042、IMpower110研究发现，对于PD-L1高表达的患者，免疫单药治疗仍有贫血发生，只是发生率比化疗组更低^[10-11]。而对于驱动基因阴性、PD-L1表达未知或PD-L1阴性的患者，临床上更多使用免疫联合化疗方案，这也是目前驱动基因阴性患者一线治疗的标准推荐方案。我们依然看到免疫联合化疗的副作用及贫血发生发生率高于单药化疗组，例如IMpower130、KEYNOTE-189甚至KEYNOTE-407等研究中都看到，3级以上贫血多见于免疫联合化疗组^[12-14]。

 

使用药物治疗会不可避免的带来一定的毒副作用，有的直接引起骨髓抑制，有的引起胃肠道反应，通过影响消化吸收功能而引起原料供应不足，进而产生不同程度的贫血。所以临床实践中实体瘤的贫血原因很多，同时不同的疾病会发生不同程度的贫血（包括CRA）等。

 

马锐教授：贫血对肺癌患者以及其他肿瘤患者有着相似的不良影响。首先是患者生活质量下降，贫血发生后会有疲乏甚至低热等相关症状；目前贫血导致生活质量下降的数据有目共睹，而且从循证医学证据也表明，肺癌患者愈后不良因素就包括生活质量下降，例如患者PS评分高意味着生活质量状况下降以及预后不良，并且国内一项单中心研究纳入140例NSCLC患者发现，贫血组患者的身体功能状况、症状以及整体生活质量方面均差于没有贫血组^[3]。

 

贫血同时也加剧了肿瘤乏氧，这也会增加肿瘤的耐药风险。乏氧可以导致药物对肿瘤细胞的毒性下降，并引起组织酸中毒。伴随着糖酵解率的增加，乏氧应激蛋白和凋亡蛋白潜能就会失调，因此肿瘤细胞就对化疗药物产生耐药性^[15]。对药物产生耐药也会影响疗效，最终影响到患者的生存。

 

CRA不仅使患者生活质量下降，容易引起肿瘤对药物的敏感度下降，而且还会影响到患者的生存预后。例如瑞典一项835例放疗治疗Ⅰ~Ⅳ期肺癌的回顾性研究发现，血红蛋白低于110g/L患者组的OS明显短于对照组（高于110g/L）^[16]。

 

其实CRA对治疗也有一定影响，例如美国一项单中心研究发现，术前放疗的NSCLC患者，治疗有效的患者大多来自没有贫血组，而治疗效果差的患者往往来自于贫血组^[17]，表明低水平的血红蛋白确实会影响疗效，这与前文患者容易产生耐药有一定相关性。而对于晚期需要接受术后辅助化疗患者，一项482例加拿大的研究发现，血红蛋白低于120g/L组患者的总生存差于血红蛋白高于120g/L组患者，并且前者生活质量较差，更容易出现疲劳，甚至还增加住院的次数等。可见CRA对肺癌患者有不良影响，包括生活质量、预后和化疗敏感性等。而对于接受手术的患者，一项美国单中心研究纳入125例Ⅰ期患者发现（一般Ⅰ期患者接受手术而不进行术后辅助化疗），对于术前血红蛋白偏低患者，术后的生存时间和总生存也偏低。

 

马锐教授：首先要查找贫血原因，如果不是CRA，例如合并其他基础疾患，就需要多学科协作治疗相关基础疾病，此时贫血也会得到一定缓解。如果是CRA，例如化疗中出现严重不良事件，3级以上要按照相应规范来进行处理，包括暂停化疗，根据恢复程度进行下一个周期的减量治疗等。此外，对于化疗相关的贫血，除了停药和减量，也需要进行治疗。

 

对于贫血程度严重或者失血过多患者需要进行临床干预，首先可以进行输血；其次可以使用红细胞生成刺激剂（ESA）治疗。每种治疗都会有一定的副作用存在，就像前面提到的任何治疗药物都有副作用一样，输血以及ESA的应用，也会有一定的副作用风险存在。

 

当然还可以进行新药研发，例如新药HIF-PH抑制剂罗沙司他，可以抑制低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶。今年ASCO会上有一项单臂的Ⅱ期临床研究，使用2.0 mg/kg和2.5 mg/kg两组罗沙司他对患者进行治疗，发现治疗16周患者的血红蛋白均有提升，同时2.5 mg/kg组患者的输血比例也明显更低。因此该新型药物可以很好的减少或预防CRA。

 

国内正在开展一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究，包括我们医院在内的48家医院参与其中。目前已经看到一些效果，我们也期待最终的研究数据。这是一项评估罗沙司他和EPO用于正在接受化疗的非髓性恶性肿瘤贫血治疗的对照研究，我们也期待新药在中国上市，为肿瘤相关贫血患者带来更多的治疗选择。

 

参考文献

 

1.宋正波，陆舜，冯继锋，徐建明，刘云鹏，刘巍，张为民，张力，黄诚，罗素霞，张沂平，朱军，王杰军.中国肿瘤相关性贫血发生率及治疗现状的流病学调查研究[J].中国肿瘤，2019，28(9):718-722.DOI:10.11735/j.issn.1004-0242.2019.09.A014.

 

2.Gascón P，Almenárez J，ArtalÁ，et al.Management of lung cancer-associated anaemia:the Spanish Lung Cancer Anaemia Survey(SLCAS).Clin Transl Oncol.2011;13(5):328-334.doi:10.1007/s12094-011-0662-5

 

3.许崇安，高艳，李琳，邢丽丽，刘殊.贫血对晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效及预后的影响[J].中国肺癌杂志，2010，13(10):968-974.DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2010.10.07

 

4.Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.N Engl J Med.2009;361(10):947-957.doi:10.1056/NEJMoa0810699（IPASS研究）

 

5.Wu YL，Cheng Y，Zhou X，et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer(ARCHER 1050):a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2017;18(11):1454-1466.doi:10.1016/S1470-2045(17)30608-3

 

6.Soria JC，Ohe Y，Vansteenkiste J，et al.Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2018;378(2):113-125.doi:10.1056/NEJMoa1713137（FLAURA研究）

 

7.Papadimitrakopoulou VA，Mok TS，Han JY，et al.Osimertinib versus platinum-pemetrexed for patients with EGFR T790M advanced NSCLC and progression on a prior EGFR-tyrosine kinase inhibitor:AURA3 overall survival analysis.Ann Oncol.2020;31(11):1536-1544.doi:10.1016/j.annonc.2020.08.2100

 

8.王可，李娟，孙建国，李力，张西，张建勇，余敏，叶贤伟，张明，张瑜，姚文秀，黄媚娟.间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议(2021年版)[J].中国肺癌杂志，2021，24(12):815-828.DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2021.102.32.

 

9.Zhou Q，Xu CR，Cheng Y，et al.Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated，EGFR-mutated，advanced NSCLC(ARTEMIS-CTONG1509):A multicenter phase 3 study.Cancer Cell.2021;39(9):1279-1291.e3.doi:10.1016/j.ccell.2021.07.005

 

10.Jassem J，de Marinis F，Giaccone G，et al.Updated Overall Survival Analysis From IMpower110:Atezolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy in Treatment-Naive Programmed Death-Ligand 1-Selected NSCLC.J Thorac Oncol.2021;16(11):1872-1882.doi:10.1016/j.jtho.2021.06.019

 

11.Mok TSK，Wu YL，Kudaba I，et al.Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated，PD-L1-expressing，locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-042):a randomised，open-label，controlled，phase 3 trial.Lancet.2019;393(10183):1819-1830.doi:10.1016/S0140-6736(18)32409-7

 

12.]Mok TSK，Wu YL，Kudaba I，et al.Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated，PD-L1-expressing，locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-042):a randomised，open-label，controlled，phase 3 trial.Lancet.2019;393(10183):1819-1830.doi:10.1016/S0140-6736(18)32409-7

 

13.West H，McCleod M，Hussein M，et al.Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer(IMpower130):a multicentre，randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2019;20(7):924-937.doi:10.1016/S1470-2045(19)30167-6

 

14.Gadgeel S，Rodríguez-Abreu D，Speranza G，et al.Updated Analysis From KEYNOTE-189:Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol.2020;38(14):1505-1517.doi:10.1200/JCO.19.03136

 

15.Höckel M，Vaupel P.Tumor hypoxia:definitions and current clinical，biologic，and molecular aspects.J Natl Cancer Inst.2001;93(4):266-276.doi:10.1093/jnci/93.4.266

 

16.Holgersson G，Sandelin M，Hoye E，et al.Swedish lung cancer radiation study group:the prognostic value of anaemia，thrombocytosis and leukocytosis at time of diagnosis in patients with non-small cell lung cancer.Med Oncol.2012;29(5):3176-3182.doi:10.1007/s12032-012-0247-3

 

17.Robnett TJ，Machtay M，Hahn SM，Shrager JB，Friedberg JS，Kaiser LR.Pathological response to preoperative chemoradiation worsens with anemia in non-small cell lung cancer patients.Cancer J.2002;8(3):263-267.doi:10.1097/00130404-200205000-00010