编者按：2022年是肺癌抗体偶联药物（ADC）“治疗元年”，FDA批准了T-DXd的肺癌相关适应症，成为全球首个获批治疗肺癌的ADC药物。除了靶向HER2的ADC，一大波针对TROP2、MET等不同靶点、使用不同技术平台的新型ADC如过江之鲫、迸发涌现。《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学附属胸科医院李子明教授为我们盘点肺癌ADC研究进展，共同见证ADC将如何书写肺癌精准治疗的新篇章。

 

早在1913年，免疫学之父Paul Ehrlich提出了通过“魔术子弹（Magic Bullet）”将毒性药物靶向递送至微生物或肿瘤细胞的概念^[1]。ADC是一类结合抗原-抗体特异性和小分子毒性杀伤作用的复合体药物，由特异性抗体、连接子和载荷（通常为小分子毒素）组成。得益于靶点的选择性，ADC的治疗窗（有效剂量和最大耐受剂量的范围）相较于传统化疗显著扩大，具有低毒、高效的优势；而且新一代ADC的“旁观者效应（Bystander effect）”可以对邻近肿瘤细胞进行杀伤^[2]。

 

自从2000年首款ADC药物Mylotarg获FDA批准用于治疗白血病以来，已有多款ADC相继获批，超过100种ADC正在如火如荼地开展临床试验中^[3]。在肺癌领域，2022年8月FDA加速批准T-DXd用于既往接受过全身治疗、HER2突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者，成为全球首个肺癌领域的ADC药物。在T-DXd开启肺癌“ADC治疗元年”的同时，肺癌领域还有TROP2、MET等诸多不同靶点的ADC临床研究传来佳讯。下面将从非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）分别展开介绍。

 

 

NSCLC是肺癌的主要病理类型，约占80%。近年来，基于驱动基因的靶向治疗为晚期NSCLC患者提供了丰富的精准治疗方案；而PD-1/L1、CTLA-4免疫检查点抑制剂则为驱动基因阴性患者带来了相较化疗更好的生存获益。ADC药物结合了靶向治疗的精准性和化疗药物的强效毒性作用，在晚期NSCLC领域获得了不少突破进展。

 

 

人类表皮生长因子受体2（HER2）是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，也是肺癌的驱动基因之一。HER2变异包括HER2突变、HER2扩增和HER2过表达；临床中大约有2%~4%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在HER2扩增^[4]。

 

T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan，DS-8201a）是全球首款获批用于治疗肺癌的ADC，由曲妥珠单抗、DXd（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）通过可裂解的四肽连接子构成，药物抗体比（Drug-to-antibody Ratio，DAR）高达8，且具有旁观者效应^[5]。

 

DESTINY-Lung01是一项国际多中心、2期临床研究，探讨T-DXd（6.4mg/kg）用于HER2突变阳性、经标准治疗失败的晚期NSCLC患者，以往ASCO、ESMO等国际会上报道。2022年1月NEJM杂志刊载该研究随访13.1个月的结果：客观缓解率（ORR）为55%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，总生存期（OS）为17.8个月，但≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为46%^[6]。2022年ESMO报道中位随访时间16.7个月的结果：ORR 54.9%，PFS 8.2个月，OS 18.6个月；随着随访时间延长，T-DXd治疗的获益持续，且未增加新的不良事件^[7]。2022年ESMO的另一个壁报则报道了该研究中HER2过表达人群（队列1，T-DXd 6.4mg/kg）的数据，而且还增加了一个T-DXd低剂量用药队列（队列1a，T-DXd 5.4mg/kg），结果显示6.4 mg/kg组和5.4mg/kg组的ORR分别为26.5%和34.1%，≥3级TRAE发生率分别为53.1%和22.0%^[8]。这些数据表明HER2过表达也可作为T-DXd的治疗标志物，而且低剂量T-DXd有增效、减毒效果。

 

 

DESTINY-Lung02则是T-DXd的另一项国际多中心、2期研究，入组患者与DESTINY-Lung01研究相似，但进一步优化了T-DXd的给药方案，患者随机（2:1）接受6.4mg/kg或5.4mg/kg的T-DXd，以验证T-DXd低剂量方案的疗效和安全性。2022年ESMO大会报道的研究结果显示，6.4mg/kg组和5.4mg/kg组的ORR分别为42.9%和53.8%，≥3级TRAE发生率分别为58.0%和31.7%^[9]（点击查看更多）。该研究进一步证实了低剂量T-DXd（5.4mg/kg）相较于高剂量更加高效、低毒。FDA基于DESTINY-Lung02研究结果，批准了T-DXd（5.4mg/kg）用于既往接受过全身治疗、HER2突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者。

 

 

DESTINY-Lung01、02研究为晚期肺癌ADC治疗迎来“开门红”，T-DXd在HER2变异晚期NSCLC领域也将开展一系列的临床研究，包括针对中国患者二线及后线治疗的2期DESTINY-Lung05研究；在一线治疗中头对头比较T-DXd与标准治疗的3期DESTINY-Lung04研究；采用T-DXd联合免疫治疗和化疗的1期DESTINY-Lung03研究；在生物标志物指导的伞式HUDSON研究中也设置了度伐利尤单抗联合T-DXd的队列。这些研究将覆盖晚期HER2变异NSCLC治疗的全程管理，有望进一步改变治疗格局。

 

T-DM1（Trastuzumab Emtansine）是第一个应用于实体瘤治疗的ADC，由曲妥珠单抗、DM1（美登素衍生物）通过不可裂解的硫醚连接子偶联而成，DAR为3.5。2022年发表于《欧洲癌症杂志》（Eur J Cancer）的一项2期研究，T-DM1用于20例既往经1-2线治疗的HER2变异晚期NSCLC（其中19例为HER2外显子20插入突变型），ORR和疾病控制率（DCR）分别为38.1%和52.4%，中位PFS和OS分别为2.8个月和8.1个月，≥3级TRAE发生率为31.8%^[10]。T-DM1未被FDA批准肺癌的适应症，未开展3期临床研究，NCCN指南仅将T-DM1作为HER2突变后线的治疗的其他推荐。

 

 

 

HER3同样是人表皮生长因子受体（EGFR/ErbB）家族成员之一，但不具有调控酪氨酸激酶活性。HER3广泛表达于乳腺癌、结肠癌、肺癌等多种肿瘤细胞，且肺癌可通过HER3激活下游通路和MET扩增导致EGFR-TKI耐药^[11]。

 

HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan，U3-1402）由帕妥珠单抗、DXd通过可裂解四肽连接子构成，基于1期U31402-A-U102研究的积极结果，HER3-DXd已经于2021年12月获得FDA突破性疗法认定。2022年《癌症发现》（Cancer Discovery）刊载了U31402-A-U102研究结果，该研究入组了57例EGFR-TKI耐药（携带EGFR激活突变和既往EGFR-TKI失败）的NSCLC患者，HER3-DXd治疗的ORR为22%，中位PFS和OS分别为8.2个月和未达到，其中铂类和奥希替尼经治患者的ORR为17%，中位PFS达8.2个月^[12]。

 

U31402-A-U102研究表明HER3-DXd可逆转EGFR-TKI耐药，目前有多项研究将探讨HER3-DXd用于EGFR突变NSCLC治疗，例如HER3-DXd对比铂类化疗用于EGFR-TKI失败的3期HERTHENA-Lung02研究；HER3-DXd用于后线治疗（至少接受过1种EGFR-TKI和1种铂类）的2期HERTHENA-Lung01研究；HER3-DXd联合奥希替尼用于一线和二线治疗的1期研究（NCT04676477）。

 

 

TROP-2是表达于上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，在乳腺癌、尿路上皮癌、肺癌等众多实体瘤中呈高表达，而在正常组织中表达很低或几乎不表达^[13]，是近年来ADC研发的热门靶点之一。

 

Dato-DXd（Datopotamab Deruxtecan，DS-1062a）是由TROP-2单克隆抗体Datopotamab、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd通过可裂解四肽连接子构成，DAR为4。在1期TROPION-PanTumor01研究的NSCLC队列中，Dato-DXd已显示积极的抗肿瘤活性和安全性：2021年WCLC报道的总体NSCLC队列结果显示，4mg/kg、6mg/kg和8mg/kg Dato-DXd治疗的ORR分别为24%、26%和24%^[14]；2022年ESMO报道驱动基因突变（AGA）NSCLC的数据显示，ORR为35%^[15]。

 

2021年WCLC大会报道了Dato-DXd联合治疗的1b期TROPION-Lung02研究，该研究入组患者为无驱动基因突变的初治或经治晚期NSCLC，接受双联（Dato-DXd＋帕博利珠单抗）或三联（Dato-DXd＋帕博利珠单抗＋化疗）治疗（共6个队列）。此次分析结果显示，双联组和三联组的ORR分别为37%和41%，一线治疗、二线/后线治疗的ORR则分别为62%和50%、24%和29%^[16]。这些结果表明，Dato-DXd联合免疫治疗有望突破PD-L1表达的限制，为晚期NSCLC免疫治疗失败乃至一线治疗提供新的选择。

 

 

Dato-DXd在驱动基因阴性和阳性NSCLC中均有作用，3期TROPION-Lung01研究将评价Dato-DXd对比多西他赛用于铂类失败（AGA人群要求靶向和铂类治疗失败）患者的二线/三线治疗，入组患者包括驱动基因阴性和阳性患者；而3期TROPION-Lung08研究将探讨Dato-DXd+帕博利珠单抗用于驱动基因阴性且PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC一线治疗；3期TROPION-Lung08研究则评价Dato-DXd＋帕博利珠单抗±铂类用于驱动基因阴性且PD-L1 TPS＜50%的晚期NSCLC一线治疗。

 

 

间质表皮转化因子（MET）受体是由MET原癌基因编码的跨膜酪氨酸激酶受体。临床中，大约有3%的NSCLC存在MET突变（主要为MET外显子14跳跃突变），3%~4%的未经治疗NSCLC存在MET扩增^[17-18]。

 

Teliso-V（Telisotuzumab Vedotin，ABBV-399）是由MET单克隆抗体ABT-700、微管聚合抑制剂MMAE通过可裂解缬氨酸-瓜氨酸连接子构成，DAR为3.1。2022年ASCO报道的一项多中心、2期研究，入组了136例c-MET过表达、接受过TKI治疗的晚期NSCLC患者。在EGFR野生型和EGFR突变型非鳞状NSCLC（nsqNSCLC）患者中，ORR分别为36.5%和11.6%，在鳞状NSCLC（sqNSCLC）患者中，ORR为11.1%^[19]。

 

 

Teliso-V对比多西他赛用于晚期c-MET过表达NSCLC患者二线治疗的3期研究（NCT04928846）已经启动；另一项2期研究（NCT05513703）则将探讨Teliso-V用于晚期c-MET扩增NSCLC患者的一线治疗。

 

 

癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）是一种细胞表面糖蛋白，在正常成人组织中表达有限，但在肺癌、胃肠道、乳腺癌等肿瘤中呈过表达；CEACAM5通过抑制失巢凋亡而促进肿瘤发生和转移^[20]。

 

SAR408701（Tusamitamab Ravtansine）是由CEACAM5单克隆抗体Tusamitamab、美登素衍生物DM4通过可裂解SPDB连接子构成，DAR为3.8。2022年ASCO大会报道的一项1/2期研究，纳入了92例经过多重治疗、CEACAM5表达阳性（在≥50%的肿瘤细胞群中表达≥2+强度）的nsqNSCLC患者，SAR408701在CEACAM5高表达、中等表达患者中的ORR分别为20.3%和7.1%。在15例达到PR的患者中，有7例（47%）治疗持续时间≥12个月^[21]。

 

 

SAR408701在晚期nsqNSCLC展现了积极的抗肿瘤活性，3期CARMENLC03将进一步评价SAR408701对比多西他赛用于晚期经治的、CEACAM5高表达的NSCLC患者；此外，也有其他联合治疗的探索，包括联合雷莫芦单抗（NCT04394624）、联合帕博利珠单抗（NCT04394624）的2期研究。

 

除了上述靶点以外，针对GPNMB（非转移性黑色素瘤糖蛋白B）、PTK7（蛋白酪氨酸激酶-7）、AXL（受体酪氨酸激酶）等其他靶点的ADC用于治疗NSCLC的研究也在进行中。

 

 

SCLC尤其是广泛期SCLC（ES-SCLC）患者的预后较差，系统治疗仅以化疗、免疫治疗为主，ADC在SCLC领域也展现了治疗前景，但整体的研究进展较NSCLC缓慢，近年来有少数ADC治疗SCLC的报道。

 

 

δ样蛋白-3（DLL-3）是一种抑制NOTCH信号通路的配体，大约有80%的SCLC可表达SCLC^[22]。

 

Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是由DLL-3特异性抗体、吡咯苯二氮卓类毒性载荷通过蛋白酶可裂解连接子构成。既往初期临床试验显示了积极的抗肿瘤活性，但3期TAHOE研究显示Rova-T二线治疗并未较托泊替康显著改善PFS（6.3vs8.6个月；HR 1.46，95%CI：1.17~1.82）^[23]；此后，Rova-T未开展其他临床研究。

 

 

CD56是一种神经细胞粘附分子，通常做为肿瘤免疫组化标志物；对于具有神经内分泌特征的SCLC，CD56阳性表达率可达90%以上^[24]。

 

Lorvotuzumab mertansine（IMGN901，LM）是由人源化抗CD56抗体Lorvotuzumab、美登素衍生物DM1通过可裂解的二硫键连接子构成。在一项1/2期研究中，LM联合化疗（卡铂＋依托泊苷）对比单独化疗的ORR略有提高（67.1%vs59.0%），但PFS并没有延长（6.2 vs6.7个月）^[25]；由于疗效不佳以及安全性问题，LM的两项初期临床试验均已在2018年提前终止，后续没有开展其他研究。

 

 

Sacituzumab Govitecan（戈沙妥珠单抗，SG）是由TROP-2单克隆抗体hRS7、伊立替康的活性代谢产物（SN-38）通过可裂解连接子CL2A构成，DAR为7.6。在1/2期IMMU-132-01篮子试验中，SG用于SCLC治疗的ORR为17.7%，中位DOR和OS分别为5.7个月和7.1个月^[26]。另一项SG联合Berzosertib（ATR抑制剂）治疗SCLC及肺外小细胞神经内膜癌的1/2期研究正在进行中。

 

 

B7-H3为B7配体家族成员之一，是一种跨膜糖蛋白，在肺癌等多种肿瘤的过表达率可达60%，但在正常组织中呈低水平表达；B7-H3在适应性免疫中具有显著的抑制作用，且与促进肿瘤转移、化疗耐药相关^[27]。

 

DS-7300a是一种靶向B7-H3的ADC，由B7-H3单克隆抗体MABX-9001a、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd通过可裂解四肽连接子构成，DAR为4。2022年ESMO大会报道的一项1/2期DS7300-A-J101研究，入组了147例晚期实体瘤患者，在19例SCLC患者中，有11例达到缓解（其中10例为确认PR），确认ORR（cORR）达53%，中位DOR为5.5个月^[28]（点击查看更多），为SCLC治疗带来了新的希望。DS-7300a用于ES-SCLC（接受过最多3种治疗且至少1种为铂类）治疗的2期研究（NCT05280470）已经启动，期待相关结果的报道。

 

 

T-DXd开启了肺癌“ADC治疗元年”，也是目前肺癌ADC研究进展和布局最为领先的。对于NSCLC患者，相比HER2 ADC，HER3、MET靶点ADC更具治疗价值，将为EGFR突变且三代EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者提供新的治疗选择；而TROP-2 ADC也有独特优势，因为TROP-2在鳞状和非鳞状NSCLC均可表达。

 

对于SCLC，IMPower133、CASPIAN、ASTRUM-005等研究奠定了免疫联合化疗的一线治疗地位，ADC药物为SCLC患者带来新的治疗希望。尽管目前ADC治疗SCLC的研究进展缓慢，DLL-3、CD56 ADC均已失败告终，但TROP-2、B7-H3 ADC等“后起之秀”已经展现了潜在的治疗价值。

 

展望未来，肺癌ADC治疗可能会满足更多的临床需求，但也有许多需要进一步探索的问题。为了扩大治疗窗，在新药研发中需要探索优化ADC的设计策略，包括靶点和有效载荷的选择、偶联技术的优化，以达到疗效和安全性“双提升”；例如，双特异性ADC可以识别两个靶点或一个靶点的两个表位，有助于降低脱靶率、增加对肿瘤细胞的杀伤毒性^[29]。此外，还需要进一步寻找能够预测ADC治疗预后的生物标志物，以及探索ADC的耐药机制和逆转耐药策略，ADC与免疫治疗、小分子TKI的联合或可增强抑制肿瘤效果、克服耐药。

 

总之，ADC是继免疫治疗、TKI靶向治疗之后，现代医学献给肺癌患者的另外一个延续生命的“礼物”，也将进一步书写肺癌精准治疗的新篇章。

 

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