Sotorasib是首个成功进入临床实践的靶向致癌KRAS G12C蛋白的小分子抑制剂。一项II期试验在KRAS G12C型NSCLC患者中评估了Sotorasib单药治疗的疗效和安全性，结果显示客观缓解率为37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。
Sotorasib是首个成功进入临床实践的靶向致癌KRAS G12C蛋白的小分子抑制剂。[1]一项II期试验在KRAS G12C型NSCLC患者中评估了Sotorasib单药治疗的疗效和安全性，结果显示客观缓解率为37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。[2]虽然其治疗NSCLC的疗效不如针对NSCLC常见驱动基因的其他分子靶向药物，但它是首个用于KRAS G12C突变NSCLC患者的分子靶向药物，临床应用前景广阔。Sotorasib对体能状态（PS）较差且有活动性脑转移的患者的疗效仍然未知，但本文展示了一则Sotorasib产生显著效果的病例。
病例展示
一名62岁女性，当前吸烟量7.5包/年，在医院接受Sotorasib治疗。患者约1年前在另一家医院被诊断为肺腺癌，临床分期为T2N2M1c IVB期，程序性死亡受体配体1（PD-L1）肿瘤比例评分为10%，没有可靶向治疗的主要致癌突变。患者接受CBDCA（曲线下面积=5）联合培美曲塞（500 mg/m2）和阿替利珠单抗（1200 mg）作为一线治疗。一线治疗后的无进展生存期（PFS）约为7个月。多西他赛75 mg/m2作为二线治疗。二线治疗后PFS约为2个月。在这些标准治疗后，患者接受Foundation One全面基因组测序（表1）。
表1.基因组测序结果
在准备进入Sotorasib试验期间，患者的肿瘤迅速进展，出现了多个脑转移。血小板计数迅速下降，PS评分也降至3（图1）。根据国际血栓与止血学会DIC评分标准，患者被诊断为弥散性血管内凝血（DIC），相关参数为：血小板计数58，000/μL；纤维蛋白原水平87 mg/dL；凝血酶原指数45%；d-二聚体12.7μg/mL。由于患者不符合纳入标准，因此无法纳入Sotorasib试验，但与此同时，日本启动了Sotorasib的救助用药计划。患者通过这个项目成功地得到Sotorasib治疗。
开始Sotorasib（960 mg）治疗2周后，患者的血小板计数升至正常参考值，PS从3改善至1（图1）。开始Sotorasib治疗2个月后，原发性肺转移和多发性肝转移明显缩小（图2A和B），多发性脑转移也消失（图2C和D）。在治疗期间未观察到Sotorasib引起的毒性。不幸的是，在开始Sotorasib治疗后4个月，患者的癌胚抗原（CEA9）水平有再次升高的趋势，并且在肝脏中观察到新的肿块形成（图3A和B）。对同一病变进行的活检显示TTF-1(甲状腺转录因子-1)阳性腺癌，被诊断为肺腺癌转移复发（图3C-E）。对包括KRAS和TP53在内的肺癌相关基因进行二代测序时，KRAS未出现除G12C以外的突变，TP53 G154V突变与治疗前相同（表1）。
图1患者的临床病程
图2（A）Sotorasib给药前的胸部和腹部增强CT图像；（B）给药后的胸部和腹部增强CT图像；（C）给药前的增强头部MRI；（D）给药后的增强头部MRI。黄色箭头表示多发性脑转移。
图3（A）腹部增强CT显示肝脏内有一个耐药病变（黄色圆圈处）。肝脏耐药病灶活检标本的组织病理学分析：（B）标本HE染色（苏木素-伊红染色）；（C）TTF-1核染色强阳性；（D）PD-L1肿瘤比例评分为0%；（E）CD8阳性淋巴细胞稀少。
讨论
既往报道NSCLC患者接受分子靶向药物治疗后可获得快速而大幅的缓解[3]，之前并无Sotorasib治疗KRAS G12C突变肺癌后产生上述应答的报告。这是第一份报告。虽然Sotorasib治疗NSCLC后的PFS比其他分子靶向药物治疗后的PFS短，但PS评分可能因肿瘤快速缓解而改善，如本例患者。因此，检测KRAS G12C突变具有临床价值，可考虑将Sotorasib用于PS不良患者的后续治疗。
NSCLC中与KRAS G12C突变共存的前5位突变依次为TP53（47.07%）、LRP1B（33.30%）、STK11（26.41%）、KEAP1（19.06%）和CDKN2A（15.96%）。[4]Sotorasib的疗效可能受到TP53、STK11和KEAP1突变的影响。Sotorasib在STK11突变型和KEAP1野生型患者中的有效率最高，其次是STK11和KEAP1野生型。[2]根据本病例的Foundation One测序结果，未检测到STK11和KEAP1突变（表1）。
本病例观察到肿瘤显著缩小，但肝内短时间内形成耐药病变。病灶基因分析未见明显耐药突变。[5]据报道，对KRAS G12C抑制剂的耐药机制是通过在KRAS G12C抑制剂治疗后快速合成KRAS G12C蛋白，而不是通过获得新的耐药突变来减弱其作用[6]，可能是这种机制（而非获得性突变）导致了本病例的耐药病变在短期内形成。
在临床试验中，Sotorasib组最显著的不良事件是丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高，根据来自临床试验的报告分别有6.3%和5.6%的患者出现3级AST/ALT升高。[2]这位患者肝脏多发转移灶，但AST、ALT均未升高。因此，对肝毒性的关注较少；引入Sotorasib后，AST或ALT水平未增加。根据来自临床试验的报告，血小板计数减少的发生率为3.2%，但没有≥3级事件的报告，也没有Sotorasib相关DIC的报告。在本病例中，患者接受Sotorasib治疗时出现了DIC，但未观察到出血或凝血病等不良事件。
对于既往接受过放疗或手术的稳定脑转移，Sotorasib被发现具有持久的抗癌活性[7]。1期和2期CodeBreaK 100试验排除了携带未经治疗的活动性脑转移的患者。在本病例中，Sotorasib对这种活动性脑转移产生了很有前景的效果，可以预测其在控制脑转移病灶方面也有具体效果。研究发现，另一种KRAS G12C抑制剂Adagasib对脑转移有较好的缓解效果（颅内总缓解率：32%；中位颅内缓解持续时间：未达到）[8]，也是一种同样有前景的药物。
结论
Sotorasib使肿瘤显著缩小，对1例PS差（与肿瘤快速生长和肿瘤诱发的DIC相关）的KRAS G12C突变患者有充分疗效。虽然Sotorasib治疗后PFS仅为4个月，但PS评分改善对于后续治疗具有显著意义。
参考文献
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2.Skoulidis F.et al.Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation.N Engl J Med.2021;384:2371-2381.
3.Ninomaru T.et al.Lazarus response to tepotinib for leptomeningeal metastases in a patient with MET exon 14 skipping mutation-positive lung adenocarcinoma:case report.JTO Clin Res Rep.2021;2100145
4.Salem M.E.et al.Landscape of KRAS(G12C)，associated genomic alterations，and interrelation with immuno-oncology biomarkers in KRAS-mutated cancers.JCO Precis Oncol.2022;6e2100245
5.Awad M.M.et al.Acquired resistance to KRAS(G12C)inhibition in cancer.N Engl J Med.2021;384:2382-2393
6.Xue J.Y.et al.Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS(G12C)inhibition.Nature.2020;577:421-425
7.Ramalingam S.et al.P52.03 efficacy of sotorasib in KRAS p.G12C-mutated NSCLC with stable brain metastases:a post-hoc analysis of CodeBreaK 100.J Thorac Oncol.2021;16:S1123
8.Sabari J.K.et al.Activity of adagrasib(MRTX849)in patients with KRASG12C-mutated NSCLC and active，untreated CNS metastases in the KRYSTAL-1 trial.J Clin Oncol.2022;40(LBA9009–LBA9009)
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