神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合是多种成人和儿童实体瘤的致癌驱动因子，拉罗替尼（Larotrectinib）是FDA批准的首个不限瘤种NTRK基因融合靶向药，作用靶点为原肌球蛋白受体激酶(TRK)融合蛋白。在注册试验中，拉罗替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）等多种实体瘤中达到了75%的缓解率，其原发性耐药的机制尚不完全清楚。本文报告了一例携带NTRK1融合的转移性鳞状NSCLC的75岁男性患者，在拉罗替尼一线治疗期间发生了原发性进展，亚克隆NTRK融合被认为是导致拉罗替尼原发性耐药的可能机制。
神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合是多种成人和儿童实体瘤的致癌驱动因子，拉罗替尼（Larotrectinib）是FDA批准的首个不限瘤种NTRK基因融合靶向药，作用靶点为原肌球蛋白受体激酶(TRK)融合蛋白。在注册试验中，拉罗替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）等多种实体瘤中达到了75%的缓解率，其原发性耐药的机制尚不完全清楚。本文报告了一例携带NTRK1融合的转移性鳞状NSCLC的75岁男性患者，在拉罗替尼一线治疗期间发生了原发性进展，亚克隆NTRK融合被认为是导致拉罗替尼原发性耐药的可能机制。
病例介绍
一名75岁男性出现右侧胸痛和劳力性呼吸困难，他有高血压、高脂血症和前列腺癌(已接受前列腺切除术)的久远病史，有少量吸烟史，在就诊前已戒烟50年。就诊时，患者被发现有锁骨上淋巴结肿大，提示进行颈部超声检查，证实右侧锁骨上淋巴结增大。随后的影像学检查显示右锁骨上淋巴结肿大(图1A)、4.3 cm的毛刺状右肺上叶肿块(图1B)、广泛的双侧胸部淋巴结肿大、右侧胸膜增厚、双侧实性肺结节和胸骨溶解性病变。颅脑MRI未发现颅内转移。
经超声支气管镜纵膈淋巴结取样，右侧气管旁和隆突下淋巴结站的病理检测结果符合非小细胞癌(图2A)。免疫组织化学（IHC）染色显示p40弥漫阳性，TTF-1和Napsin A阴性，符合非小细胞癌，偏向鳞状细胞癌。IHC还显示绝大多数肿瘤细胞的BRG1核表达缺失(图2B)，未出现PD-L1膜染色。基于DNA和RNA的二代测序(NGS)发现了F11R基因的第6外显子与神经营养受体酪氨酸激酶1(NTRK1)的第10外显子融合，此外还有KEAP1 G364C突变、STK11剪接变异、PIK3R1 N630T突变和有害的SMARCA4剪接变异。
根据分子检测结果，患者开始接受拉罗替尼(每日2次，每次100 mg)一线治疗转移性NSCLC。治疗1个月后，患者出现呼吸困难加重、胸痛、非故意体重减轻和右锁骨上淋巴结肿大。由于临床担心疾病进展，我们进行了快速影像学检查，证实存在累及右侧锁骨上区域(图1C)、肺(图1D)、胸膜和胸骨的原发性疾病进展，以及膈脚后淋巴结逐渐增大。
图1
鉴于过去发现的拉罗替尼固有耐药很罕见，我们对初步诊断性活检组织进行了其他研究[pan-TRK(原肌球蛋白受体激酶)IHC和荧光原位杂交(FISH)]，以确认存在的NTRK融合。在少数肿瘤细胞中观察到TRK蛋白表达(图2C)。经典分裂信号仅出现在50个评估细胞的11个中(图2D)。总之，这些发现表明NTRK1融合是一个亚克隆事件。利用包含>500基因的基因组对初始肿瘤活检进行了更广泛的NGS检测，但未发现导致拉罗替尼原发性耐药的其他可能因素。疾病进展时，既未进行血浆基因分型，也未进行重复组织活检。
图1
患者从拉罗替尼转换为卡铂/紫杉醇治疗。治疗2个周期后，影像学检查示右肺上叶肿物缩小，右肺胸膜转移，小叶间隔增厚，膈脚淋巴结肿大。然而，在第3个周期卡铂/紫杉醇治疗后，影像学检查显示疾病进展，累及右侧锁骨上淋巴结、胸膜、胸骨，出现一个新的肝包膜旁结节。后来转为纳武利尤单抗治疗。
病例讨论
NTRK基因编码TRK蛋白，导致信号通路不依赖配体的组成性激活[1]。NTRK融合见于高达1%的实体瘤和0.2%的NSCLC。[1-2]在推动FDA批准作为不限瘤种NTRK基因融合靶向药的注册研究中，拉罗替尼诱导了75%的患者达到疾病缓解，缓解见于多种实体恶性肿瘤。最近一项更新总结了参与这些研究的15例NTRK重排NSCLC患者的结局，结果显示73%的患者达到客观缓解，中位无进展生存期为35.4个月[3]。拉罗替尼的原发性耐药罕见。事实上，在I期试验中，只有6例患者(11%)发生了原发性进展；在这6例患者中，1例患者既往接受过TRK抑制剂治疗，并且有NTRK3 G623R突变，该突变可干扰拉罗替尼结合；其余3例患者的肿瘤组织中央IHC检测未证实TRK表达，提示NTRK融合假阳性或蛋白水平未表达的无功能融合[1]。
鉴于NTRK融合在NSCLC中罕见，拉罗替尼的固有耐药罕见，并且迄今对于导致拉罗替尼原发性耐药的因素了解有限，本文总结了该患者不同寻常的临床病程。本例患者有几个显著特征，包括亚克隆NTRK融合、鳞状细胞癌组织学类型以及存在侵袭性肿瘤生物学特性相关的共突变(包括SMARCA4、KEAP1和STK11突变)。在EGFR T790M突变型转移性NSCLC的治疗中，已对亚克隆问题进行了探索，其中EGFR T790M阳性克隆的大小影响奥希替尼治疗的缓解持久性[4]。在本病例中，拉罗替尼可能抑制了少数NTRK融合阳性细胞群，而对NTRK融合阴性的主要细胞群没有发挥抗增殖作用。值得注意的是，这一情况不同于最近的一项病例报告（这则病例显示，患者在对RET靶向治疗和EGFR靶向治疗耐药时出现获得性NTRK融合，为解决这种亚克隆耐药，患者接受了靶向“主要驱动基因”和“活化TRK蛋白”的联合靶向治疗）[5，6]。
有趣的是，这位患者的肿瘤同时携带SMARCA4突变和BRG1缺陷。SMARCA4突变见于10%的NSCLC，且最常与吸烟史相关[7]。在临床前模型和回顾性临床系列研究[7-9]中，SMARCA4突变以及KEAP1突变（在本例患者的组织中发现）与靶向治疗耐药相关。具体而言，临床前研究提示，进行RTK/MAPK抑制剂治疗时，KEAP1缺失可改变细胞代谢，并促进驱动基因型癌细胞的生存[10]。然而，由于这些研究未包括NTRK重排的NSCLC，因此这些突变对TRK靶向治疗敏感性的影响仍有待确定。最后，本例患者的肿瘤组织学为鳞状细胞癌；鳞状细胞分化与对各种靶向治疗的原发性/获得性耐药有关[11-13]。
结论
总之，本文描述了几个可能导致拉罗替尼原发性耐药的肿瘤特征，包括NTRK融合克隆。对于具有这些不良分子和组织学特征的NTRK重排NSCLC，建议优先考虑基因型无关的治疗策略，而不是TRK抑制剂作为初始治疗。
来源
Boulanger MC，et al.Primary Resistance to Larotrectinib in a Patient with Squamous Non-Small Cell Lung Cancer with Subclonal NTRK1 Fusion:Case Report，JTO Clinical and Research Reports(2023)，doi:https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2023.100501.
参考文献
1.Drilon A，et al.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children.N Engl J Med.2018 Feb 22;378(8):731-739.doi:10.1056/NEJMoa1714448.PMID:29466156;PMCID:PMC5857389.
2.Farago AF，et al.Clinicopathologic Features of Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring an NTRK Gene Fusion.JCO Precis Oncol.2018;2018:PO.18.00037.doi:10.1200/PO.18.00037.Epub 2018 Jul 23.PMID:30215037;PMCID:PMC6132056.
3.Drilon A，et al.Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Lung Cancers.JCO Precis Oncol.2022 Jan;6:e2100418.doi:10.1200/PO.21.00418.PMID:35085007;PMCID:PMC8830513.
4.Vaclova T，et al.Clinical impact of subclonal EGFR T790M mutations in advanced-stage EGFRmutant non-small-cell lung cancers.Nat Commun.2021 Mar 19;12(1):1780.doi:10.1038/s41467-021-22057-8.PMID:33741979;PMCID:PMC7979775.
5.Lin G，et al.Emergence of NOTCH2-NTRK1 After Osimertinib in a Patient With Lung Adenocarcinoma With Neuroendocrine Differentiation.Clin Lung Cancer.2021 Sep;22(5):e712-e715.doi:10.1016/j.cllc.2021.01.015.Epub 2021 Feb 3.PMID:33714692.
6.Subbiah V，et al.Patient-driven discovery and post-clinical validation of NTRK3 fusion as an acquired resistance mechanism to selpercatinib in RET fusion-positive lung cancer.Ann Oncol.2021 Jun;32(6):817-819.doi:10.1016/j.annonc.2021.02.010.Epub 2021 Feb 20.PMID:33617938;PMCID:PMC8119360.
7.Dagogo-Jack I，et al.Clinicopathologic Characteristics of BRG1-Deficient NSCLC.J Thorac Oncol.2020 May;15(5):766-776.doi:10.1016/j.jtho.2020.01.002.Epub 2020 Jan 24.PMID:31988001.Journal Pre-proof 11
8.De Miguel FJ，et al.The Role of SMARCA4 as an EGFR-Independent Mechanism of Resistance to Osimertinib.J Thoracic Oncol.2020 Feb;15(2)S35-S36.doi:10.1016/j.jtho.2019.12.095.E pub 2020 Feb.
9.Vokes NI，et al.Concurrent TP53 Mutations Facilitate Resistance Evolution in EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma.J Thorac Oncol.2022 Jun;17(6):779-792.doi:10.1016/j.jtho.2022.02.011.Epub 2022 Mar 21.PMID:35331964.
10.Krall EB，et al.KEAP1 loss modulates sensitivity to kinase targeted therapy in lung cancer.Elife.2017 Feb 1;6:e18970.doi:10.7554/eLife.18970.Erratum in:Elife.2017 Oct 31;6:PMID:28145866;PMCID:PMC5305212.
11.Schoenfeld AJ，et al.Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib in EGFR-Mutant Lung Cancer.Clin Cancer Res.2020 Jun 1;26(11):2654-2663.doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3563.Epub 2020 Jan 7.PMID:31911548;PMCID:PMC7448565.
12.Lewis WE，et al.Efficacy of Targeted Inhibitors in Metastatic Lung Squamous Cell Carcinoma With EGFR or ALK Alterations.JTO Clin Res Rep.2021 Oct 9;2(11):100237.doi:10.1016/j.jtocrr.2021.100237.PMID:34820641;PMCID:PMC8600084.
13.Awad MM，et al.Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition in Cancer.N Engl J Med.2021 Jun 24;384(25):2382-2393.doi:10.1056/NEJMoa2105281.PMID:34161704;PMCID:PMC8864540.
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