2023年11月17日，中国医学科学院肿瘤医院韩逸群博士为第一作者，王佳玉教授和徐兵河院士作为共同通讯作者在国际权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（影响因子：39.3）在线发表题为“Predictive biomarkers of response and survival following immunotherapy with PD-L1 inhibitor benmelstobart(TQB2450)and antiangiogenic therapy with a VEGFR inhibitor anlotinib for pretreated advanced triple negative breast cancer”的最新研究成果，探索性分析了安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（TQB2450）治疗晚期三阴性乳腺癌中的预测性生物标记物。
2023年11月17日，中国医学科学院肿瘤医院韩逸群博士为第一作者，王佳玉教授和徐兵河院士作为共同通讯作者在国际权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（影响因子：39.3）在线发表题为“Predictive biomarkers of response and survival following immunotherapy with PD-L1 inhibitor benmelstobart(TQB2450)and antiangiogenic therapy with a VEGFR inhibitor anlotinib for pretreated advanced triple negative breast cancer”的最新研究成果，探索性分析了安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（TQB2450）治疗晚期三阴性乳腺癌中的预测性生物标记物。
徐兵河
中国医学科学院肿瘤医院
中国医学科学院肿瘤医院，肿瘤内科，主任医师，教授，博士生导师，中国工程院院士
王佳玉
中国医学科学院肿瘤医院
中国医学科学院肿瘤医院内科，医学博士，主任医师，硕士生导师
第一作者：韩逸群
中国医学科学院肿瘤医院
中国医学科学院肿瘤医院内科，医学博士，现于美国Mayo Clinic从事博士后研究工作
研究背景：
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性亚型乳腺癌，其预后较差，中位总生存期（OS）为12-18个月。细胞毒性化疗仍然是标准治疗方式，但其疗效欠佳，接受一线化疗的患者往往会出现进展、复发或转移。一线治疗失败后的TNBC患者治疗选择相对有限，标准化疗的反应率低（10%-15%），中位无进展生存期（PFS）仅为2-3个月，亟需为这些患者寻找新的治疗选择的需求。安罗替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效抑制肿瘤血管生成。贝莫苏拜单抗（TQB2450）是一种靶向PD-L1的人源化单克隆抗体。在Ib期试验（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03855358）安罗替尼联合贝莫苏拜单抗在经治的三阴性乳腺癌患者中，展示了有希望的抗肿瘤活性，ORR为26.5%，安全性可控（
「iScience」徐兵河院士团队发表安罗替尼联合PD-L1单抗去化疗方案治疗转移性乳腺癌的Ib期研究成果）。在此项研究成果中，我们对患者进行了基因组生物标志物的探索性分析，以探索其与治疗反应和生存结果的相关性。
研究设计：
安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗经治的三阴性乳腺癌患者，在治疗开始前和疾病进展后，对外周血样本中收集到的ctDNA进行定向NGS测序。基线时共有31例患者接受了NGS测序，排除2例最佳疗效无法评估的患者，对29例患者的功能驱动突变进行了分析。疾病进展时共14例患者进行ctDNA进行定向NGS测序。
图1：研究设计
研究结果：
大多数患者（90%，26/29）携带基因突变，中位数为6个突变，最常见的突变基因是TP53（72%）、MLL3（28%）和PIK3CA（17%），FGFR1、LRP1B、MDM2、MYC、NOTCH2、PDCD1LG2和NCOR在10%的患者中发生了突变（图2a）。GO分析结果显示，突变基因与PI3K信号通路和其他细胞生物学特征显著相关（图2b）。KEGG分析结果显示，PI3K/AKT通路在这些变异基因中富集度最高（图2c）。在疾病进展（PD）时，最常见的三种突变基因是TP53（64%）、ERBB3（21%）和PIK3CA（21%），CDKN1A、DNMT3A、FGFR1、FLT1、FLT3、KDM5A、MDM2、MLL3和PALB2在14%的患者中发生了突变（图2d）。
图2：TNBC患者的基因组景观
基因组进一步分析结果显示，3例携带LRP1B基因突变的患者对治疗未应答，而具有LRP1B基因野生型的患者中有30%（7/23）出现肿瘤缓解（图3a）。LRP1B基因突变的患者相较于LRP1B基因野生型的患者相比PFS显著较短，2.8个月vs.6.9个月，P=0.018（图3b）。2例RB1基因突变的患者对治疗均反应，1例CR，1例PR，RB1基因野生型的患者中有26%（7/27）对治疗有反应（图3c）。RB1基因突变的患者和RB1基因野生型的患者PFS无显著差异（图3d）。此外，在具有突变和野生型TP53、MLL3、PIK3CA和DNMT3A基因的患者中，中位PFS没有显著差异。
图3：基因突变与TNBC的治疗反应
目前，关于bTMB（血液TMB）与抗血管生成治疗联合免疫治疗在TNBC患者中的治疗反应之间的关系暂时没有数据支持。我们对于bTMB是否可以作为预测复发或转移性TNBC患者治疗反应的生物标志物做了进一步分析。26名患者有基线bTMB数据，中位数为6.7Muts/Mb，对安罗替尼+贝莫苏拜单抗有反应的患者的中位数TMB相较于无反应的患者低，但差异并不明显，3.8 Muts/Mb vs.7.7 Muts/Mb，P=0.072（图4a）。使用中位数TMB将患者分为bTMB-H和bTMB-L组，bTMB-L组对安罗替尼+贝莫苏拜单抗显示出客观反应的比例较高，而bTMB-H组较低50%vs.7%（图4b）。PFS-short（<4.9个月）的患者的中位数bTMB略高于PFS-long（≥4.9个月）的患者，7.68 Muts/Mb vs.4.8 Muts/Mb，P=0.220（图4c）。Spearman相关性分析显示PFS与bTMB呈弱负相关，r=-0.28，P=0.17（图4d）。bTMB-L患者的mPFS显著长于bTMB-H患者，7.3个月vs.4.1个月，P=0.012（图4e）。13名患者在基线和PD时均有血浆DNA数据，其中5名患者的bTMB减少，bTMB下降的患者的mPFS略长，无统计学差异，6.3个月vs.4.2个月，P=0.320（图4f）。
图4：bTMB-L与TNBC患者对免疫和抗血管治疗的反应更好可能相关
近期的研究数据表明bTMB在预测癌症患者治疗反应方面并不理想。我们进一步分析了MSAF（最大体细胞等位基因突变频率）是否可以作为预测复发或转移性TNBC患者对抗血管生成+免疫治疗的反应的潜在指标。29名患者有基线MASF数据，中位数为10%，对安罗替尼+贝莫苏拜单抗有反应的患者的中位数MASF显著低于无反应的患者，5.7%vs.14.6%，P=0.015（图5a）。使用中位数MSAF将患者分为MSAF-H和MSAF-L组，MSAF-L组对安罗替尼+贝莫苏拜单抗显示出客观反应的比例较高，而MSAF-H组较低43%vs.20%（图5b）。PFS-short（<4.9个月）的患者的中位数MSAF显著高于PFS-long（≥4.9个月）的患者，21.6%vs.4.2%，P<0.001（图5c）。Spearman相关性分析显示PFS与MSAF呈中等但显著相关，r=-0.66，P=8.6×10-5（图5d）。MSAF-L患者的mPFS显著长于MSAF-H患者，7.9个月vs.2.7个月，P=0.004（图5e）。13名患者在基线和PD时均有MSAF数据，其中7名患者的MSAF减少，MSAF下降的患者的mPFS显著长于MSAF增加的患者，6.9个月vs.2.0个月，P=0.006（图5f）。
图5：MSAF-L与TNBC患者对免疫和抗血管治疗的反应更好相关
Spearman相关性分析显示bTMB与MSAF存在显著正相关关系，r=0.58，P<0.001（图6a）。对于客观反应，MSAF的曲线下面积（AUC）为0.79，而bTMB的AUC为0.74（图6b）。10名患者具有MSAF-bTMB-L中，有7例对安罗替尼+贝莫苏拜单抗联合治疗显示出客观反应，其他情况的患者中只有2例对该组合有客观反应，70%vs.11%，P<0.001（图6c）。MSAF-bTMB-L患者mPFS显著高于其他患者，11.0个月vs.2.9个月，P<0.001（图6d）。
图6：MSAF和bTMB相关性
总结：
NGS测序结果显示，bTMB-L患者相较于bTMB-H患者对安罗替尼联合贝莫苏拜单抗显示出更好的ORR获益和更长的mPFS。MSAF-L患者相较于MSAF-H患者对安罗替尼联合贝莫苏拜单抗显示出明显的ORR获益和mPFS延长。MSAF-bTMB-L患者相比患者对安罗替尼联合贝莫苏拜单抗显示显著的ORR和mPFS获益。此项研究结果促进了免疫治疗和抗血管生成联合治疗的分子分层策略的发展。这些发现支持进一步研究和验证MSAF以及联合bTMB-MSAF分类作为靶免联合治疗方案在晚期TNBC患者中的预测性生物标志物。
▌参考文献：
Han，Y.，Wang，J.，Sun，T.et al.Predictive biomarkers of response and survival following immunotherapy with a PD-L1 inhibitor benmelstobart(TQB2450)and antiangiogenic therapy with a VEGFR inhibitor anlotinib for pretreated advanced triple negative breast cancer.Sig Transduct Target Ther 8，429(2023).
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