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Lancet子刊 | 乳腺癌ADC不良反应概览

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/12/21 14:25:49  浏览量:8713

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乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势,已跃居女性恶性肿瘤第一位。如今,抗体偶联药物(ADC)已成为乳腺癌治疗的热点研究方向,并有恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、德曲妥珠单抗(T-DXd)、戈沙妥珠单抗(SG)相继获批应用于临床,并逐步积累了对其不良反应的管理经验。2023年《Lancet》子刊《eClinicalMedicine》详细综述了ADC的不良反应,并提供了相应的预防及管理策略。现将本文中部分重要不了反应整理如下,期望为肿瘤患者带来更好的治疗体验。

编者按:乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势,已跃居女性恶性肿瘤第一位。如今,抗体偶联药物(ADC)已成为乳腺癌治疗的热点研究方向,并有恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、德曲妥珠单抗(T-DXd)、戈沙妥珠单抗(SG)相继获批应用于临床,并逐步积累了对其不良反应的管理经验。2023年《Lancet》子刊《eClinicalMedicine》详细综述了ADC的不良反应,并提供了相应的预防及管理策略。现将本文中部分重要不了反应整理如下,期望为肿瘤患者带来更好的治疗体验。
 
 
ADC由单克隆抗体与细胞毒药物通过连接子共价结合而成,可向肿瘤细胞精准递送细胞毒性化合物,显著降低细胞毒药物全身暴露及相关毒性的风险,兼具靶向与细胞毒双重效果1。目前,乳腺癌中获批的ADC主要针对人表皮生长因子受体-2(HER2)和滋养层细胞表面抗原2(Trop2)两个靶点,包括靶向HER2的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、德曲妥珠单抗(T-DXd)以及靶向Trop2的戈沙妥珠单抗(SG)2。此外,还有SYD985、Dato-DXd、HER3-DXd等ADC仍在开发中。尽管ADC的药物设计具有高选择性,但治疗相关的不良事件难以避免。一项纳入169项试验、涵盖不同肿瘤类型的荟萃分析显示,ADC治疗期间不良事件的总发生率高达91.2%,包括但不限于中性粒细胞减少症、恶心呕吐、脱发、腹泻、左心室功能障碍以及ILD/肺炎等。ADC≥3级事件发生率为46.1%,不良事件导致治疗中断比例为13.2%,不良反应导致死亡发生率为1.3%。此类不良事件与ADC的有效载荷释放、连接子的稳定性、内化过程相关3。ADC治疗BC期间可能发生的毒性反应如下图4
 
 
血液学毒性
 
ADC血液学毒性包括全血细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。ADC中的微管抑制剂如T-DM1的美坦辛衍生物(DM1)可诱导有丝分裂中止,使细胞周期停滞在G2/M期,并导致细胞凋亡。T-DXd、SG、Dato-DXd、HER3-DXd等ADC的细胞毒载荷为拓扑异构酶抑制剂,可导致DNA双链断裂导致快速增殖细胞的凋亡。此类细胞毒作用可能会引发血液学毒性,需要密切监测和管理。
 
目前T-DM1的所有研究中中性粒细胞减少的发生率为5%-11%,有报道显示高达6%的患者出现严重的中性粒细胞减少症5 6 7。SG治疗的患者中约有64%也可能会发生中性粒细胞减少,其中有13%为4级;只有不到1%的发热性中性粒细胞减少症(FN)患者永久停止SG的治疗8 9。临床中可对FN高风险患者予以粒细胞刺激因子类(G-CSF)药物予以预防;当中性粒细胞绝对计数(ANC)<100个/mm3且持续时间超过1周时,可考虑预防性抗生素治疗;若体温超过38°C,应立即给予经验性抗生素治疗,并进行针对性感染检测。
 
T-DM1、T-DXd、SG、Dato-DXd和HER3-DXd等ADC 3-4级贫血发生率约为2.7%~18.7%10。对患者进行血红蛋白检测并对2级贫血予以适当补铁是必要的,3-4级贫血应输注红细胞。目前暂无促红细胞生成素对ADC影响的相关研究,故临床应用时需谨慎考量。
 
血小板减少是T-DM1常见的血液学毒性,发生率为28%。T-DM1对血小板功能没有直接影响,但与DM1相似,会影响骨髓中巨核细胞的增殖与分化。T-DXd 3-4级血小板减少的发生率≤7%。对于2-3级血小板减少的患者,建议在恢复到≤1级之前暂停ADC,在血小板水平恢复后再重启治疗。若患者因2-3级血小板减少而推迟两次,则考虑减少剂量。若出现4级血小板减少,重启ADC治疗时应减少剂量。若晚期肿瘤患者出现3-4级血小板减少,且在42天内仍未恢复到≤1级,则应考虑停止治疗。此外,在ADC治疗期间,应对接受抗凝治疗的患者密切监测,谨防出血事件。若患者存在出血,则建议输注血小板,如果血小板低于10×109/L(或发热伴<20×109/L),则需谨防大出血。
 
ADC相关血液毒性管理路径如下:
 
 
心脏毒性
 
HER2受体会在心肌细胞上表达,抗HER2治疗也会对心脏功能产生一定影响。EMILIA研究显示T-DM1组1.7%的患者左室射血分数<50%,且至少教基线降低15%11。在T-DXd方面,在DESTINY-Breast01试验中,有3名患者发生了左心室射血分数下降,均在治疗中断后恢复,没有心衰相关事件的报道12。欧洲心脏病学会(ESC)心脏肿瘤学指南建议对于有症状的中度/重度和无症状的重度癌症治疗相关心功能异常(CTRCD)患者,应中断抗HER2治疗;对于无症状的轻中度CTRCD患者,应继续进行治疗,同时加用心脏保护治疗(ACE-I/ARB和β-受体阻滞剂)13
 
 
胃肠道(GI)毒性
 
胃肠道(GI)毒性在ADC治疗过程中较为常见,主要与细胞毒性载荷对粘膜细胞的影响有关。包括恶心呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、肝毒性。
 
恶心呕吐
 
肿瘤治疗相关恶心呕吐机制复杂,主流观点认为心理因素是潜在主因,而ADC携带的细胞毒载荷也可能会导致5-HT3、P物质释放,引起急性或迟发性呕吐。T-DXd致吐风险相对较高,约78%的患者出现恶心,48%的患者报告呕吐,而≥3级恶心发生率为6.6-7.6%,≥3级呕吐发生率为1.6-4.3%14 15。其他ADC如HER3-DXd、Dato-DXd、SG等也具有中度致吐风险。
 
下图呈现了恶心呕吐的预防方案。然而预防后也可能出现突破性恶心呕吐,此时则进一步升级恶心呕吐处理措施,可选药物包括地塞米松、甲氧氯普胺、奥氮平等。
 
 
腹泻
 
乳腺癌治疗相ADC的腹泻发病率约12-30%,≥3级腹泻约为1-3%。其中SG会导致约60%的患者腹泻,10%≥3级8 16。ADC的发生与细胞毒载荷如SN-38、DXd等过早地脱落有关。腹泻可分为早发性和迟发性。早发性腹泻与肠道神经系统损伤导致的胆碱能反应过度激活相关,可考虑阿托品治疗。迟发性腹泻可能与肠道黏膜炎相关,可考虑以洛哌丁胺为基础的治疗方式,若缓解不佳可考虑奥曲肽或阿片酊剂。如果伴有发热超过24小时或ANC<500,则建议加用抗生素治疗。
 
口腔黏膜炎(OM)
 
口腔炎(OM)是Dato-DXd中最常见的不良事件。TROPION-PanTumor01和BEGONIA试验的初步结果显示口腔炎的发生率为50-70%,≥3级事件的发生率为10-15%17 18 19。其主要发生机制可能与Trop-2靶点在口腔黏膜高表达相关。主要管理策略包括改善口腔卫生、添加局部抗菌药物、疼痛管理、日常生活管理等,提醒患者减少粗糙、尖锐或酸性食物的意外创伤,避免吸烟和酒精,保持足够的水分。
 
肝脏毒性
 
ADC的肝脏毒性表现为谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)或胆红素升高。T-DM1 ALT或AST升高比例约为30%,约10%的患者≥3级5。主要机制与ADC脱靶毒性以及位于肝脏处的部分细胞通过Fcγ受体对ADC摄取所致。目前暂无AST/ALT改变相关的管理指南,FDA批准的T-DM1说明书建议在AST/ALT恢复到≤2级后、胆红素恢复到≤1级后减少T-DM1的剂量。
 
周围神经病变(PN)
 
周围神经病变(PN)会导致患者感觉减退,ADC相关PN约40%,11%的患者需停止治疗20。PN可能是由ADC的毒性载荷导致的,但也可能存在抗原依赖机制。目前T-DM1报道的PN较多,而T-DXd、HER3-DXd、Dato-DXd、SYD985等暂无相关报道。对于PN尚无有效的预防措施,其治疗重点是减轻慢性PN患者的疼痛,可使用度洛西汀、抗惊厥药或抗抑郁药等药物治疗,同时考虑局部冰敷或压迫疗法、体育锻炼等方式改善症状。
 
眼毒性
 
ADC的眼部毒性可能与靶点或有效载荷有关,可能是由于未结合的细胞毒性载荷对眼部细胞的损伤。常见的眼部毒性反应包括干眼、结膜炎、视力模糊和泪液增多等。不同的ADC所出现的眼毒性通常是可逆的,因此需要充分的眼部护理,一般治疗措施包括使用人工泪液、类固醇或抗生素的局部治疗,但在泪道狭窄或白内障的情况下也可以进行多学科干预。内科医生必须意识到眼毒性的可能性,密切监测相关症状,对于对支持性治疗无效的患者,可能需要减少剂量或停止治疗。
 
间质性肺疾病(ILD)
 
间质性肺疾病(ILD)是一种涉及肺部间质、小气道和/或肺泡的疾病,其临床表现多样,包括呼吸困难、咳嗽、不适、胸痛、低氧血症和发烧等。ILD的潜在并发症包括肺纤维化、肺高压、小气道疾病和呼吸衰竭、低氧血症和充血性心力衰竭的肺栓塞等。ILD可能是特发性的,也可能是由病毒感染、环境暴露、吸入毒素或抗原、胸部放射和药物不良反应等导致的。药物引起的ILD占ILD/肺炎80常见病例的3%-5%21,主要机制包括直接细胞毒性肺损伤和免疫介导的肺损伤,主要危险因素包括高龄、既往肺部疾病、伴随的辐射、吸烟、肾功能衰竭和遗传易感性等。目前针对T-DXd诱导的ILD/肺炎的指南强调了积极监测与管理的必要性,若出现≥2级ILD/肺炎,则建议考虑使用类固醇治疗。目前仅建议对1级ILD/肺炎患者可以重启ADC治疗,≥2级ILD/肺炎则应永久停药22
 
材料由阿斯利康支持,仅供医疗卫生专业人士参考
 
文章来源:
 
D’Arienzo A,Verrazzo A,Pagliuca M,Napolitano F,Parola S,Viggiani M,Caputo R,Puglisi F,Giuliano M,Del Mastro L,Arpino G,De Laurentiis M,Montemurro F.Toxicity profile of antibody-drug conjugates in breast cancer:practical considerations.EClinicalMedicine.2023 Jul 27;62:102113.doi:10.1016/j.eclinm.2023.102113.PMID:37554126;PMCID:PMC10404866.
 
参考文献:
 
1 D’Arienzo A,Verrazzo A,Pagliuca M,Napolitano F,Parola S,Viggiani M,Caputo R,Puglisi F,Giuliano M,Del Mastro L,Arpino G,De Laurentiis M,Montemurro F.Toxicity profile of antibody-drug conjugates in breast cancer:practical considerations.EClinicalMedicine.2023 Jul 27;62:102113.doi:10.1016/j.eclinm.2023.102113.PMID:37554126;PMCID:PMC10404866.
 
2 Sakach E,Sacks R,Kalinsky K.Trop-2 as a therapeutic target in breast cancer.Cancers.2022[cited 2023 Mar 17];14:5936.Available from:https://www.mdpi.com/2072-6694/14/23/5936/htm
 
3 Zhu Y,Liu K,Wang K,Zhu H.Treatment-related adverse events of antibody–drug conjugates in clinical trials:a systematic review and meta-analysis.Cancer.2023;129(2):283–295.https://doi.org/10.1002/cncr.34507.
 
4 U.S.Department of Health and Human Serivices,National Institutes of Health.National Cancer Institute,Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE).V.5.0.2017.
 
5 Krop IE,Kim S-BB,González-Martín A,et al.Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer(TH3RESA):a randomised,open-label,phase 3 trial.Lancet Oncol.2014;15(7):689–699
 
6 Verma S,Miles D,Gianni L,et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012;367(19):1783–1791.
 
7 Perez EA,Barrios C,Eiermann W,et al.Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab plus taxane for human epidermal growth factor receptor 2-positive,advanced breast cancer:primary results from the phase III MARIANNE study.J Clin Oncol.2017;35(2):141–148.
 
8 Bardia A,Mayer IA,Vahdat LT,et al.Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer.N Engl J Med.2019[cited 2023 Mar 15];380(8):741–751.https://doi.org/10.1056/NEJM oa1814213.
 
9 Bardia A,Hurvitz SA,Tolaney SM,et al.Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer.N Engl J Med.2021[cited 2023 Jan 15];384(16):1529–1541.https://doi.org/10.1056/NEJMoa 2028485.
 
10 Krop IE,Masuda N,Mukohara T,et al.Results from the phase 1/2 study of patritumab deruxtecan,a HER3-directed antibody-drug conjugate(ADC),in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer(MBC).J Clin Oncol.2022;40(16_suppl):1002.
 
11 Verma S.,Miles D.,Gianni L.,et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012;367(19):1783–1791.
 
12 Modi S,Saura C,Yamashita T,et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer.N Engl J Med.2020;382(7):610–621.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1914510.
 
13 Lyon A.R.,López-Fernández T.,Couch L.S.,et al.2022 ESC guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association(EHA),the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology(ESTRO)and the International Cardio-Oncology Society(IC-OS)Eur Heart J.2022;43(41):4229–4361.
 
14 Modi S.,Jacot W.,Yamashita T.,et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9–20
 
15 Modi S.,Saura C.,Yamashita T.,et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer.N Engl J Med.2020;382(7):610–621.
 
16 Rugo HS,Bardia A,MarméF,et al.Sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer.J Clin Oncol.2022;40(29):3365–3376
 
17 Krop I,Juric D,Shimizu T,et al.Abstract GS1-05:Datopotamab deruxtecan in advanced/metastatic HER2-breast cancer:
 
18 Results from the phase 1 TROPION-PanTumor01 study.Cancer Res.2022[cited 2023 Jan29];82(4_Supplement):GS1-05-GS1-05.Available from:https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/4_ Supplement/GS1-05/680217/Abstract-GS1-05-Datopotamab-der uxtecan-in-advanced.
 
19 Schmid P,Jung KH,Wysocki PJ,et al.166MO Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)+durvalumab(D)as first-line(1L)treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer(a/mTNBC):initial results from BEGONIA,a phase Ib/II study.Ann Oncol.2022;33:S199
 
20 Bardia A,Juric D,Shimizu T,et al.LBA4 Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd),a TROP2-directed antibody-drug conjugate(ADC),for triple-negative breast cancer(TNBC):preliminary results from an ongoing phase I trial.Ann Oncol.2021;32:S60.
 
21 Zhu Y.,Liu K.,Wang K.,Zhu H.Treatment-related adverse events of antibody–drug conjugates in clinical trials:a systematic review and meta-analysis.Cancer.2023;129(2):283–295.
 
22 Skeoch S,Weatherley N,Swift AJ,et al.Drug-induced interstitial lung disease:a systematic review.J Clin Med.2018;7(10):356.
 
23 Swain S.M.,Nishino M.,Lancaster L.H.,et al.Multidisciplinary clinical guidance on trastuzumab deruxtecan(T-DXd)–related interstitial lung disease—focus on proactive monitoring,diagnosis,and management.Cancer Treat Rev.2022;106
 
审批编号CN-126927,有效期至2024-12-17
声明:本材料由阿斯利康支持,仅供医疗卫生专业人士参考

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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