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王敏教授:再议HER2阳性乳腺癌新辅助治疗热点

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/12/21 16:17:32  浏览量:6582

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近年来,抗HER2靶向治疗药物在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用不断增加,显著提高了病理完全缓解(pCR)率,改善了生存期,展示出良好的临床效果,其中,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(HP)联合化疗是HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗优选方案。但随着治疗向个体化、精准化发展,为减少化疗毒副反应并发挥靶向治疗优势,降阶梯治疗策略逐渐被探索,旨在提高患者耐受性,改善生活质量。在近期由北京癌症防治学会主办,上海市第一人民医院承办的“北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会第二届年会/2023公济乳腺癌甲状腺癌诊治新进展学习班”会议期间,本刊邀请上海交通大学附属第一人民医院王敏教授围绕HER2阳性乳腺癌新辅助治疗热点相关话题展开深入探讨。

编者按:近年来,抗HER2靶向治疗药物在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用不断增加,显著提高了病理完全缓解(pCR)率,改善了生存期,展示出良好的临床效果,其中,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(HP)联合化疗是HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗优选方案。但随着治疗向个体化、精准化发展,为减少化疗毒副反应并发挥靶向治疗优势,降阶梯治疗策略逐渐被探索,旨在提高患者耐受性,改善生活质量。在近期由北京癌症防治学会主办,上海市第一人民医院承办的“北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会第二届年会/2023公济乳腺癌甲状腺癌诊治新进展学习班”会议期间,本刊邀请上海交通大学附属第一人民医院王敏教授围绕HER2阳性乳腺癌新辅助治疗热点相关话题展开深入探讨。
 
01
肿瘤瞭望:在“曲帕双靶”时代,蒽环在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的地位如何?哪些人群需要采用“去化疗”的治疗方案?

王敏教授:在“曲帕双靶”时代,研究发现化疗中使用蒽环与使用铂类获得的病理完全缓解率相近。蒽环作为传统药物,在乳腺癌化疗历史中曾发挥重要作用,在紫衫类出现之前,给乳腺癌患者带来显著的生存获益,目前在真实世界中也有广泛的应用。然而,蒽环的心脏毒性反应是其明显的副作用,因此在选择使用时需关注患者的基础疾病和心功能情况。目前指南推荐在乳腺癌新辅助化疗中,靶向联合化疗时首选铂类药物。但对于不耐受铂类或对铂类使用有问题的患者,蒽环仍是可替代的选择。尽管去蒽环的趋势明显,但在特定患者中,蒽环仍有其独特作用。
 
化疗是传统治疗方案中的大多数急性和迟发性毒性反应的原因。近年来,随着各种靶向药物的上市,降阶梯治疗(旨在减少化疗的使用)在HER2+早期乳腺癌领域成为关注的一个热点。关于HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗是否可以做减法,目前国内外已经有多项临床研究进行探索。其中,PHERGain研究和WSG-ADAPT研究是两个比较著名的研究。
 
PHERGain研究是第一个在HER2阳性早期乳腺癌患者中,采用影像学手段18F-FDG-PET的应答情况进行新辅助化疗降阶梯设计的研究。研究纳入了I-IIIA期HER2阳性早期乳腺癌患者,按照1:4随机分至A组(接受TCbHP方案,n=71)和B两组(仅接受HP双靶±内分泌治疗方案,n=285),2个疗程后通过18F-FDG PET/CT评估HER2阳性早期乳腺癌患者对HP新辅助治疗方案的早期pCR应答情况,并根据结果调整策略进行降阶梯治疗。主要研究终点是B组的乳腺癌和腋下淋巴结病理完全缓解的比例,次要终点是B组的3年iDFS。2021年公布的研究结果显示,中位随访5.7个月后,B组中80%的患者18F-FDG-PET显示缓解,其中86例(37.9%)实现pCR。2023年ASCO大会公布的最新结果显示,在B组中,ITT人群的3年iDFS率为95.4%,达到第二个主要研究终点(P<0.001)。中位随访43.3个月,共报告了12例iDFS事件,包括8例远处复发(3.0%)、3例局部区域同侧复发(1.1%)和1例非相关死亡事件(0.4%)。在PET应答且未接受化疗的pCR患者中,仅有1例患者出现同侧局部复发,该亚组3年iDFS率可达98.8%。这一结果说明,通过严格筛选的部分人群进行去化疗的新辅助治疗是有可行的希望的。
 
WSG-ADAPT研究,是由西德研究组(WSG)运用新辅助治疗平台发起的一系列前瞻性、多中心、随机对照的II/III期伞型研究,根据HER2、HR的不同状态将早期乳腺癌患者划分到4个子试验,制定相应的新辅助治疗方案,通过多次获取影像学、生物标记物及病理信息,挖掘早期乳腺癌可精准降阶治疗的人群,以达到保证治愈率的同时最大程度避免治疗相关毒副反应的目的。患者按照5:2随机分成两组,一组接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗,另外一组接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇。早期穿刺病理评估,将3周后低细胞密度(浸润性肿瘤细胞<500个)、Ki67较基线下降≥30%定义为“早期应答”。手术后病理评估为pCR者允许研究者在后续的治疗中免除化疗。主要终点为pCR(ypT0/is ypN0)。次要终点包括5年iDFS和总生存(OS)、生物标记物和安全性等。完成12周新辅助治疗后,P+T+紫杉组获得了90.5%的pCR率;P+T组的pCR率为34.4%。pCR者的5年无病生存为98%,显著高于non-pCR者的82%,并且与治疗方案无关。69例pCR患者中,39例(57%)未接受后续化疗(P+T组:n=9,29%;P+T+紫杉醇组:n=30,79%)。研究显示,双靶+每周紫杉醇术前治疗的病理完全缓解率较高,5年生存结局良好,新辅助去化疗方案需要高度选择优势人群。对于高选择的HER2+HR-早期乳腺癌患者,P+T±紫杉醇新辅助治疗获得pCR患者生存率都较高,进一步豁免术后辅助化疗并不影响pCR患者的iDFS。
 
目前,去化疗方案在严格筛选的患者和研究条件下确实显示出一定的可行性。然而,在真实世界中广泛应用仍需进一步探讨。国内主流观点仍倾向于在新辅助治疗中优先使用较强的药物。为确保去化疗方案的安全性和有效性,需要后续更充分的研究证据来支持,以增强我们对该方案的信心。
 
02
肿瘤瞭望:对于接受新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者,是否达到pCR的患者就意味着会有更好的生存获益?对于pCR这一指标您是如何看待的?

王敏教授:新辅助治疗中,临床缓解和生存获益是两个不同的概念。pCR率是新辅助治疗的首要终点,因为新辅助治疗研究的主要目的就是提高病理完全缓解率。NOAH等研究发现,与单纯化疗相比,靶向联合化疗可以显著提高pCR率,并且达到pCR的患者相比未达到的患者在后续随访中的生存获益也更好。然而,pCR只代表药物的有效性,最终的临床生存获益受到更多因素的影响,如药物耐药性、治疗依从性等。因此,不能简单地将好的pCR率等同于好的生存获益。具体的方案设计、药物选择和后续治疗都会影响最终的生存获益。因此,在回答是否好的pCR率就能带来好的生存获益这一问题时,需要全面评估治疗方案和患者的具体情况。
 
03
肿瘤瞭望:对于未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者,您更倾向于选择哪种治疗方案进行后续的辅助治疗?其中的考虑因素有哪些?

王敏教授:针对未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者,当前指南建议使用恩美曲妥珠单抗(T-DM1)进行后续的辅助治疗,原因在于CATHERINE研究的临床证据支持T-DM1能给新辅助治疗后未达到pCR的患者带来显著的临床获益。但需要指出的是,CATHERINE研究的开展年代较早,大部分的患者在新辅助阶段只接受了曲妥珠单抗单靶治疗。在目前的环境下,由于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向联合化疗(TCbHP方案)的高可及性以及被指南推荐为HER2阳性乳腺癌的首选新辅助治疗方案,我们对于T-DM1在未达到pCR患者中的表现尚不完全确定。虽然CATHERINE研究涉及了少部分在新辅助治疗阶段使用双靶的患者,但大部分患者在新辅助治疗阶段使用的是单靶。
 
考虑到双靶的副作用在一定程度上可能小于T-DM1,以及患者在药物依从性和可及性上的差异,是否只需在后续辅助阶段维持双靶治疗,而不需要采用T-DM1等药物,是一个值得探讨的问题。此外,由于T-DM1已进入医保目录,这也大大减轻了患者的经济负担。因此,从个人选择的角度来看,我会优先考虑使用T-DM1进行后续的强化治疗。当然,如果患者对T-DM1的耐受性不佳或其副作用较为明显,并且新辅助治疗后肿瘤已有较明显的退缩,那么针对特定人群采用HP双靶的后续辅助治疗也是一个可行的选择,特别是那些新辅助阶段仅使用单靶的人群。
 
王敏教授
上海交通大学附属第一人民医院乳腺甲状腺外科
医学博士,副主任医师,硕士生导师
美国约翰霍普金斯大学访问学者。上海市抗癌协会乳腺癌专委会青年委员,北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊治及MDT专委会委员,上海市医学会甲状腺专委会委员,上海市优秀带教老师。以第一作者或通讯作者身份发表论文40余篇,其中SCI收录15篇,累计影响因子40分,主持及参与多项国家级和省部级课题。

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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