编者按：前列腺癌是威胁我国男性健康的常见恶性肿瘤之一，且我国前列腺癌患者的5年生存率与发达国家仍有较大差距。为进一步提高我国前列腺癌的规范化诊疗水平，中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出肿瘤规范化诊疗——“前腺解泌”项目，以专家采访的形式分享前沿进展和实践经验，助力“健康中国”伟大蓝图的实现。

 

本期采访中，我们特邀首都医科大学附属北京安贞医院张宁教授特邀分享前列腺癌新辅助治疗的理念变化和研究进展。

 

张宁教授：过去各种新型治疗手段主要针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC），随着药物研发的突破创新以及临床试验的全面覆盖，如今新型内分泌治疗（NHT）在前列腺癌领域已经实现新辅助-术后辅助-生化复发（BCR）-转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）-转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的全面覆盖。以前我们常说雄激素剥夺治疗（ADT）贯穿前列腺癌治疗的全程，现在可以说是ADT联合NHT贯穿前列腺癌的治疗始终。

 

在mHSPC领域，恩扎卢胺开展了许多临床研究，比如我们熟知的ARCHES研究和ENZAMET研究。ARCHES研究评估了恩扎卢胺+ADT对比单纯ADT在mHSPC患者中的疗效，结果显示无论患者基线肿瘤负荷高低，恩扎卢胺方案均可使患者获益，恩扎卢胺治疗mHSPC可显著降低37%影像学疾病进展风险（rPFS：49.8 vs.38.9个月；HR 0.63），显著降低33%的死亡风险（OS：NE vs.NE；HR 0.66，P＜0.001）。在中国ARCHES研究中，尽管患者的入组状态更差，但我们仍然可以看到恩扎卢胺可使前列腺特异性抗原（PSA）进展风险显著降低87%（TTPP：HR 0.130，P＜0.0001），rPFS（NR vs.19.4个月；HR 0.330，P＜0.001）以及至去势抵抗时间（TTCR：NR vs.8.3个月；HR 0.172，P＜0.001）等次要终点也有显著改善。所以，总的来看，ARCHES研究在mHSPC患者中获得了良好的的疗效，使患者获益良多。ENZAMET研究是一项研究者发起的国际多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在评估ADT+多西他赛+恩扎卢胺对比ADT+多西他赛+比卡鲁胺/尼鲁米特/氟他胺（对照组）的疗效和安全性，结果显示：恩扎卢胺组的5年OS率高于对照组（67%vs.57%），高瘤负荷和低瘤负荷患者均可从恩扎卢胺三联方案中获益，恩扎卢胺组≥3级不良事件发生情况与对照组相似，该项研究数据可靠，提示在标准治疗的基础上联用恩扎卢胺可持续改善mHSPC患者的OS且安全性良好。由此可见，ADT联合NHT治疗mHSPC的疗效可谓毋庸置疑。此外，既往CHAARTED研究还曾分析ADT+化疗在mHSPC患者中的疗效，但该研究更新的最新数据显示，联合化疗对于淋巴结和内脏转移不甚理想，其仅在骨转移方面的效果较好。因此，根据这些研究结果和我本人的临床经验，针对mHSPC的联合治疗，我们往往倾向于选择ADT联合NHT，而后再根据患者的具体情况考虑是否联合化疗。

 

△中国ARCHES研究患者TTPP曲线

 

针对mCRPC，全球PREVAIL研究和Asian PREVAIL研究均证实了恩扎卢胺作为一线治疗方案为患者带来的生存获益。全球PREVAIL研究显示，恩扎卢胺可显著改善mCRPC患者PFS（HR 0.19，P＜0.001）和OS（HR 0.71，P＜0.001），即使在揭盲后有不少对照组患者交叉至恩扎卢胺组，仍有显著的OS获益（36 vs.31个月；HR 0.83，P=0.0008）。在Asian PREVAIL研究中，恩扎卢胺+ADT可较ADT显著延长患者PSA进展时间（8.31 vs.2.86个月；HR 0.38，P＜0.0001），降低69%的rPFS风险（HR 0.31，P＜0.0001）和67%的OS风险（HR 0.33，P=0.0015）。在PREVAIL研究开展阶段，患者治疗情况相对简单，只分为ADT前后和化疗前后，而如今我们还要考虑患者一线治疗时是否接受了NHT。如果患者在mHSPC阶段已接受阿比特龙联合化疗方案治疗，那么在mCRPC阶段再选择恩扎卢胺联合PARP抑制剂还能否有效呢？临床前证据表明雄激素受体（AR）和PARP之间存在相互作用，AR抑制与PARP活性上调和HRR基因表达下调有关，而PARP抑制则会抑制AR的转录活性。因此，恩扎卢胺作为一种雄激素受体抑制剂，在与PARP抑制剂联用方面具有良好的理论基础；此外，恩扎卢胺还可上调前列腺特异性膜抗原（PSMA）表达，在mCRPC领域开展了许多与其他药物联用的相关研究。Ⅲ期TALAPRO-2研究证实了恩扎卢胺＋PARP抑制剂一线治疗的rPFS获益（NR vs.21.9个月；HR 0.63，P＜0.0001）；Ⅱ期ENZA-p研究则证实了恩扎卢胺＋¹⁷⁷Lu-PSMA也是有潜力的一线联合治疗方案（PSA-PFS：13.0 vs.7.8个月，HR 0.43，P＜0.001）。

 

PREVAIL和ENZA-p等相关研究也为临床后续的随访工作做了很好的铺垫，由于PSA非常敏感且应用广泛，既往临床常通过PSA水平的变化来评估患者的疾病状态，但前述研究不再局限于对PSA变化的观察，还关注了患者的影像学改变。我们在临床也会遇到一些患者PSA得到良好控制，但影像学控制却不甚理想的情况。而恩扎卢胺+ADT方案在rPFS方面的表现良好，无论是前线还是后线治疗其效果都是非常可靠的。

 

对于非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC），恩扎卢胺同样表现优秀。针对nmCRPC，目前已有多项临床试验正在进行中，但恩扎卢胺是最早开始入组的，我们可以通过PROSPER研究看到，该研究纳入了PSA倍增时间（PSADT）≤10个月的nmCRPC患者，也就是转移风险更高的人群，但患者的生存获益并未因此受到影响，结果显示：与对照组相比，恩扎卢胺可显著改善患者的无转移生存期（MFS）（36.6 vs.14.7个月；HR 0.29，P＜0.001）和OS（67.0 vs.56.3个月；HR 0.73，P=0.001）。

 

此外，对于BCR，临床究竟应该单纯采用ADT，还是应该在ADT基础上联合NHT？既往指南显示，如出现BCR（即未发现前列腺床复发或寡转移灶），建议以系统治疗为主。关于系统治疗是否需要加强，Ⅲ期EMBARK研究对此进行了探索，该研究将患者随机分为恩扎卢胺组、ADT组和恩扎卢胺+ADT组，结果显示：恩扎卢胺+ADT用于BCR高危患者，可相较于ADT显著提高5年MFS率（87.3%vs.71.4%；HR 0.42，P＜0.0001）。

 

△EMBARK研究：ADT组和恩扎卢胺+ADT组的MFS曲线

 

总的来看，无论在mHSPC、mCRPC、nmCRPC还是BCR领域，恩扎卢胺都开展了大量的临床研究，关于新辅助阶段的应用目前也正在探索中，目前我们可以看到一些关于缩瘤降期、增加手术R0切除率的数据，而生存数据还需要经过长期的随访进一步验证。由于ADT联合NHT的副作用相对较低，临床也希望进一步扩展其应用场景，与同类型其他药物相比，恩扎卢胺在前列腺癌的各个疾病阶段均进行了丰富的尝试和探索，研究覆盖范围广且数据充分，这些研究也向我们展示了ADT联合NHT在前列腺癌全程管理中的重要作用。

张宁教授：欧洲的PREMISE研究是一项前瞻性、观察性研究，入组了欧洲16国的1760例mCRPC患者，主要分为4个队列：队列1：未经化疗且未经阿比特龙治疗（n=1175）；队列2：经过化疗且未经阿比特龙治疗（n=418）；队列3：未经化疗且经过阿比特龙治疗（n=42）；队列4：经过化疗且经过阿比特龙治疗（n=97）。研究的主要终点是至治疗失败时间（TTF），队列1-4分别为12.9、7.1、8.4、4.6个月，这一结果表明真实世界中恩扎卢胺作为一线治疗（未经化疗和阿比特龙治疗）的生存获益最佳。在次要终点方面，队列1-4的PSA-PFS分别为17.7、9.8、14.5、5.8个月，PSA50比例分别为76.2%、60.5%、48.4%、31.3%，未经化疗和阿比特龙治疗组的表现同样是最好的。

 

△PREMISE研究各队列TTF曲线

 

尽管既往PREVAIL研究已证明恩扎卢胺在未经化疗mCRPC患者中的疗效和安全性，但该研究也只纳入了未经化疗、ADT经治的患者，而真实世界的应用场景远比临床试验复杂，因此PREMISE研究前瞻性地纳入了既往接受过不同治疗方案的患者，以验证恩扎卢胺在真实临床实践环境中的效果。该项研究提示，在一线接受恩扎卢胺治疗的mCRPC患者疗效更好，若既往接受过化疗和/或阿比特龙治疗，患者也可从恩扎卢胺治疗中获益，但效果不如恩扎卢胺一线治疗。

张宁教授：目前仍缺乏关于NHT头对头的研究，相关研究大多为Meta分析，而由于原始研究的入排标准、随访方式、随访时间点等存在差异，Meta分析的解读需要谨慎看待，在缺少前瞻性、随机头对头研究数据的情况下，我们或许可以通过真实世界研究的应用数据来进行评估。

 

由于恩扎卢胺和阿比特龙在美国获批上市的时间比较长，我们可以观察比较一下二者在美国的应用效果。来自2023年ESMO大会的一项美国真实世界研究对此进行了报道，该研究分别纳入了2595例接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗的mCRPC患者，两组的基线特征相似。随访结果显示：在总体人群中，恩扎卢胺组一线治疗的OS显著长于阿比特龙组（22.5 vs.20.6个月；HR 1.10，P＜0.001）；恩扎卢胺组和阿比特龙组分别有1075例和1168例患者仅使用NHT单药治疗，结果同样显示恩扎卢胺组的OS显著更长（13.6 vs.10.6个月；HR 1.16，P=0.001）。

 

△总体人群OS数据

 

我们可以尝试从药物作用机制的角度去分析这一结果出现的原因。阿比特龙是一种雄激素合成抑制剂，其主要通过选择性、不可逆地抑制孕烯醇酮与孕酮转化为睾酮这一过程中的限速酶CYP17，抑制患者体内雄激素的生成从而发挥治疗作用，但是单独使用阿比特龙很难完全抑制雄激素，因为睾酮水平降低时，促性腺激素释放激素的生成会增加，若不配合ADT联用，雄激素难以得到有效抑制。而恩扎卢胺是一种雄激素受体抑制剂，其作用于AR信号通路，可竞争性抑制雄激素与AR结合，进而抑制AR核移位以及AR与DNA的相互作用，在这种作用机制下，即使是恩扎卢胺单药也能够起到控制肿瘤的作用；此外，恩扎卢胺与AR的亲和力是一代药物比卡鲁胺的8～10倍，这一特点也使其单药应用更具优势。

 

在不良反应方面，阿比特龙常见不良反应包括高血压、低钾血症、外周水肿、肝功能异常等。与阿帕他胺相比，恩扎卢胺惊厥的发生情况没有特异性，疲乏的比例相当，高血压、皮疹、肝功能损伤等的发生率非常低，恩扎卢胺的临床应用的安全性良好。关于长期使用激素的问题，阿比特龙通常需要与激素联用，当长期使用阿比特龙联合激素治疗的患者需要更换其他雄激素受体拮抗剂时，如果激素撤退过早，那么患者通常容易出现乏力、ACTH（促肾上腺皮质激素）反应性增高等激素撤退反应。但恩扎卢胺无需联合激素治疗，并不会因为长期大量应用激素导致血糖增高，心血管不良事件也相对可控。

 

总之，在真实世界的应用中，我们在关注药物作用机制及疗效的同时，也要重视治疗方案的安全性，尤其是高龄mCRPC患者，这类患者通常已接受长期治疗，临床医生需要制定更为安全的治疗方案以延长其生存并保证其生活质量。从安全性的角度来看，恩扎卢胺比阿比特龙更具优势。

 

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