《肿瘤瞭望》开设“例例在望”专栏，介绍国内外期刊和网站发布的精彩肺癌病例，展示国内外肺癌诊疗团队的珍贵诊疗经验。本文介绍《JTO临床和研究报告》刊登的一则肺癌病例。

 

EGFR变异在非小细胞肺癌（NSCLC）中很常见，在从不吸烟者中发生率超过50%[1]。NSCLC中EGFR变异发生率最高的是外显子19缺失和外显子21（L858R）点突变，但还存在许多其他变异，包括非典型突变和基因重排。本文报告了一例携带罕见EGFR-RAD51融合的肺腺癌病例，该融合类型对奥希替尼治疗产生较好应答。

 

 

一名45岁男性，无吸烟史，出现进行性背痛、胸部不适、复视和右眼下垂。影像学检查显示“右侧海绵窦肿块、无数双肺结节、多灶性淋巴结肿大和弥漫性骨骼病变”。左腋窝淋巴结活检显示“原发性肺腺癌”。程序性死亡配体1（PD-L1）的肿瘤比例评分＜1%。使用Quest Diagnostics肺癌panel对组织标本进行的下一代测序（NGS），没有检测到任何可靶向治疗的基因变异。使用Guardant360 CDx进行的液体活检显示存在意义不明的KITE69A变体（图1）。

 

图1.Swimmer图说明了患者的治疗史和分子特征，包括姑息性放射治疗、化疗+免疫治疗和奥希替尼治疗。{}表示治疗期间的CT扫描。浅灰色条表示治疗假期

 

在等待NGS结果期间，患者接受了一个周期的卡铂+培美曲塞治疗。在检测结果显示未发现可靶向治疗的基因变异后，他立刻开始接受化疗（卡铂/培美曲塞）联合免疫治疗（纳武利尤单抗/易普利姆玛）。患者的病情逐渐恶化，开始需要吸氧，体重减轻了10公斤，功能评分也明显下降。第三周期治疗前的影像学检查显示疾病进展，肺部浸润扩大，并出现新的骨转移部位（图2）。

 

图2.在诊断、基线（化疗+免疫治疗进展时间）、奥希替尼治疗第5个月和奥希替尼治疗第12个月时（A）肺、（B）腋窝淋巴结和（C）肺基底部的CT图像。影像学检查显示疾病（弥漫性实质性肺疾病、左腋窝淋巴结肿大和肺基底部结节）缓解。

 

使用FoundationOne Liquid CDx再次进行NGS检测，结果显示等位基因频率为0.38%的EGFR-RAD51基因融合。患者的治疗方案从化疗+免疫疗法改为每日80 mg奥希替尼。1个月内，患者的症状明显改善。三个月后，患者重返工作岗位，体重恢复到基线水平。视觉症状和癌症相关的疼痛已经解决。影像学检查显示肺部结节、淋巴结肿大和骨转移的骨硬化有所改善。9个月时，发现无症状颅内转移瘤且全身性疾病稳定。

 

患者接受了伽玛刀放射外科手术。再次FoundationOne Liquid CDx检测并未揭示获得性耐药机制。EGFR-RAD51融合未检测到。没有发生与治疗相关的不良事件，包括肺炎。

 

在最后一次随访中，即开始奥希替尼治疗约一年后，影像学检查继续显示部分缓解，迄今为止他仍在接受治疗。

 

 

EGFR融合的报道仅限于病例系列研究和病例报告。在对患者肿瘤进行分子分析的大型商业数据库Caris Life Sciences中，我们仅在两例肿瘤（均为NSCLC）中通过全转录组测序（whole transcriptome sequencing）检测到含有EGFR-RAD51融合，这凸显了EGFR-RAD51融合的罕见性。Konduri等人^[2]首先在四名患者中检测到EGFR-RAD51融合。在临床前研究中，EGFR-RAD51蛋白通过MAPK和PI3K/AKT途径激活下游信号传导，类似于EGFR L858R的信号传导。表达EGFR-RAD51蛋白的工程细胞（engineered cells）的生长受到各种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和治疗抗体的抑制。令人惊讶的是，参与激活下游信号传导的EGFR C末端尾部的自磷酸化位点在EGFR-RAD51融合中丢失了；然而，由于EGFR-RAD51融合也缺乏酪氨酸1045，与野生型受体相比EGFR-RAD51更稳定（周转速度更慢），这可能是其致癌性的原因^[2]。

 

由于所选检测工具的局限性，罕见EGFR变异的诊断可能会变得复杂。许多检测平台重点检测最常见的发生在18～21外显子的EGFR突变。此类试剂盒错过了EGFR-RAD51融合，因为其断点位于内含子24中。考虑到肿瘤组织可用性、检测能力和检测周转时间（turn around time），临床医生可能会选择范围更窄的检测方法。例如，基于RNA的NGS在识别融合方面更有效，因为成熟RNA中缺乏内含子，但RNA NGS需要更高质量的组织样本。在本病例中，Guardant360 CDx仅检测EGFR编码区内的单核苷酸变异、插入和缺失，但之所以选择Guardant360 CDx是因为其检测周转时间更快，组织样本对于RNA NGS来说不足。在本病例中，后来鉴别出EGFR-RAD51融合的FoundationOne Liquid CDx panel包括EGFR基因的内含子。在Devarakonda等人的一项研究中，最初的全外显子组测序和RNA测序在65%的从不吸烟的肺腺癌患者中发现了RTK/RAS/RAF通路中已知的驱动基因变异，采用荧光原位杂交（FISH）和深度全外显子组测序进一步分析则将驱动基因突变检测率提高到81%^[3]。

 

因此，临床医生必须了解各种诊断方式的局限性，并考虑对不吸烟的肺腺癌患者进行更全面的检测（可能最初无法检测出驱动基因突变）^[4]。

 

表1.检测融合的常用分子检测方法的优缺点^[4]

 

关于EGFR-RAD51对EGFR-TKIs和治疗性抗体的敏感性，在Konduri等人^[2]关于EGFR-RAD51融合的最初报告中，4例患者对厄洛替尼治疗有效。一项病例系列研究确定了8例可接受EGFR-TKIs治疗的患者，包括吉非替尼、厄洛替尼以及奥希替尼^[5]。

 

 

这位转移性肺腺癌患者携带罕见的EGFR-RAD51融合，该融合在最初NGS检测中未检出，但在化疗/免疫治疗进展后，患者对奥希替尼治疗产生持久应答。该病例强调了努力寻找可靶向治疗的罕见基因变异很重要，尤其是在不吸烟的肺腺癌患者中。临床医师必须意识到常用的检测平台有局限性，并了解扩大检测范围的方法。

 

参考文献

 

1.Kawaguchi T，et al.Prospective analysis of oncogenic driver mutations and environmental factors:Japan molecular epidemiology for lung cancer study.J Clin Oncol.2016;34:2247–2257.

 

2.Konduri K，Gallant JN，Chae YK，et al.EGFR fusions as novel therapeutic targets in lung cancer.Cancer Discov.2016;6:601–611.

 

3.Devarakonda S，et al.Genomic profiling of lung adenocarcinoma in never-smokers.J Clin Oncol.2021;39:3747–3758.

 

4.Matter MS，et al.Narrative review of molecular pathways of kinase fusions and diagnostic approaches for their detection in non-small cell lung carcinomas.Transl Lung Cancer Res.2020;9:2645–2655.

 

5.Di Federico A，et al.EGFR-RAD51 gene fusion NSCLC responsiveness to different generation EGFR-TKIs:two cases and review of the literature.Transl Lung Cancer Res.2022;3:497–503