编者按：在接受局部治疗但未进行辅助或新辅助化疗的早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，乳腺癌组织中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）丰度较高是否与更好的生存率相关？本研究回顾性分析了1966例早期TNBC患者数据，这些患者接受了局部治疗，但没有接受辅助或新辅助化疗，在5年随访中，TIL水平为50%或更高的患者的生存率为90%，而TIL水平低于30%的患者生存率为72%。该研究结果提示，在仅接受局部治疗的早期TNBC患者中，乳腺癌组织中较高的TIL水平与生存率的提高相关。

 

 

 

重要性：在早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）在乳腺癌组织中的丰度与未经辅助或新辅助化疗治疗的患者癌症复发和死亡之间的关系尚不明确。

 

目的：研究在未接受化疗的早期TNBC患者中，乳腺癌组织中TIL丰度与生存率之间的关系。

 

设计、设置和参与者：来自北美（美国明尼苏达州罗切斯特；加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华）、欧洲（法国巴黎、里昂和维尔朱伊夫；荷兰阿姆斯特丹和鹿特丹；意大利米兰、帕多瓦和热那亚；瑞典哥德堡）和亚洲（日本东京；韩国首尔）13个参与中心的个别患者级别数据的回顾性汇总分析，包括1966名在1979年至2017年间被诊断为TNBC的参与者（随访至2021年9月27日），他们接受了手术及/或放疗治疗，但没有接受辅助或新辅助化疗。

 

暴露：切除的原发肿瘤中的乳腺组织TIL丰度。

主要结局和措施：主要结局是侵袭性无病生存期[iDFS]。次要结局包括无复发生存期[RFS]、无远处复发生存期[distant RFS，DRFS]和总体生存率。使用按参与中心分层的多变量Cox模型评估关联。

 

结果：这项研究包括了1966名TNBC患者（中位年龄56岁[IQR，39-71]；55%为I期TNBC）。TIL的中位水平为15%（IQR，5%-40%）。417名（21%）患者的TIL水平为50%或更高（中位年龄41岁[IQR，36-63]），1300名（66%）患者的TIL水平低于30%（中位年龄59岁[IQR，41-72]）。对于I期TNBC患者，TIL水平为50%或更高的5年DRFS为94%（95%CI，91%-96%），而TIL水平低于30%的患者为78%（95%CI，75%-80%）；TIL水平为50%或更高的患者的5年总体生存率为95%（95%CI，92%-97%），而TIL水平低于30%的患者为82%（95%CI，79%-84%）。在18年的中位随访期后，并且在调整了年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级和接受放疗情况后，每增加10%的TIL水平与改善的iDFS（风险比<hr/>，0.92[0.89-0.94]）、RFS（HR，0.90[0.87-0.92]）、DRFS（HR，0.87[0.84-0.90]）和总体生存率（0.88[0.85-0.91]）独立相关（似然比检验，P<10^-6）。

 

结论和相关性：在未接受辅助或新辅助化疗的早期TNBC患者中，具有较高TIL水平的乳腺癌组织与显著更好的生存率相关。这些结果表明，乳腺组织TIL丰度是早期TNBC患者的一个预后因素。

 

△浅蓝点IDFS，灰点RFS，橘点DRFS，深蓝点OS；总体上，不同分期患者，随着TIL水平升高，IDFS/RFS/DRFS/OS率升高

 

△总体人群：蓝线TIL 0%-29%，黄线TIL 30%-49%，黑线TIL 50%-100%；总体上，无论是iDFS/RFS/DRFS/OS累积事件率，都随着TIL水平升高而减少，TIL 50%-100%组患者的事件风险最低，其次为TIL 30%-49%，TIL 0%-29%的患者最差

 

△I期TNBC人群：蓝线TIL 0%-29%，黄线TIL 30%-49%，黑线TIL 50%-100%；总体上，无论是iDFS/RFS/DRFS/OS累积事件率，都随着TIL水平升高而减少，TIL 50%-100%组患者的事件风险最低，其次为TIL 30%-49%，TIL 0%-29%的患者最差

 

 

讨论部分，主要强调以下几个关键点：

 

1.在这项研究中，对1966名未接受辅助或新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者进行中位18年随访，发现较高的乳腺组织TIL水平与更好的临床结局（iDFS、RFS、DRFS、DDFS和OS）相关，这一相关性独立于年龄、肿瘤大小、淋巴结状态和组织学分级。

 

2.尽管早期TNBC中TIL水平与临床结局的相关性既往已有研究报道，但大多数既往研究中的患者都接受了化疗，这使得很难评估TIL水平是否与预后独立相关，或者是否仅仅与化疗反应性有关。本研究通过证明在未接受辅助/新辅助化疗的TNBC患者中，较高的TIL水平与更好的生存相关，从而为先前的研究增加了证据。

 

3.当前的治疗指南推荐对T1b-cN0期TNBC考虑使用辅助/新辅助多药化疗，并建议对T1aN0期TNBC省略化疗。本研究中，T1b-cN0期TNBC患者的生存率根据TIL水平的不同而有所差异。本研究的分析显示，使用50%或更高的TIL水平可以识别出5年RFS、DRFS和总生存率接近或超过90%的患者，即使没有接受化疗。这些数据表明，当前的多药化疗方案可能对进一步降低这一人群的复发和死亡率影响有限（TIL＞50%的患者或许可以省略化疗，或者进行化疗降阶梯？）。然而，需要进一步的研究。

 

4.类似于使用基因组特征来识别可以避免化疗的激素受体阳性乳腺癌患者的方法，未来的研究可能会探讨T1b-cN0期TNBC和高TIL水平的患者是否可以通过比当前推荐的更少毒性的化疗方案实现高治愈率。

 

5.对于T1mi和T1aN0期TNBC患者，无论TIL浸润如何，5年RFS、DRFS和总生存率都超过90%，这些发现支持当前对这些患者省略化疗的推荐。

 

6.讨论还指出，尽管年轻与较高的TIL水平相关，但TIL水平在考虑年龄的多变量模型中仍然与生存率独立相关。老年患者TIL水平较低可能与年龄依赖的免疫表型和功能变化有关，以及/或者在年轻患者中更常见的高级别肿瘤中观察到的较大TIL浸润有关（年轻患者通常有更高水平的免疫反应，表现为更高水平的TIL浸润？）。需要进一步的研究来提高对年龄、免疫和临床结果之间相互作用的理解。

 

7.讨论还强调了TIL测量的简单性和成本效益，以及通过国际免疫肿瘤生物标志物工作组的努力来标准化TIL评估、培训全球病理学家，并证明其分析有效性、可重复性和一致性。

 

8.讨论部分还指出了研究的局限性，包括其回顾性设计、观察性数据的因果推断限制、年轻年龄与较高TIL水平的强烈相关性以及可能的残留和未测量的混杂因素等。

 

9.最后，讨论部分得出结论，在未接受辅助或新辅助化疗的早期TNBC患者中，具有较高TIL水平的乳腺癌组织与显著更好的生存率相关。这些结果表明，乳腺组织TIL丰度是早期TNBC患者的一个预后因素。

 

参考文献：

Leon-Ferre，Roberto A et al.“Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Triple-Negative Breast Cancer.”JAMA vol.331，13(2024):1135-1144.doi:10.1001/jama.2024.3056