2021年12月11-14日，全球血液学领域的年度盛典——第63届美国血液学会年会（ASH）即将拉开帷幕。回首过去的一年，新冠疫情仍然笼罩全球，它改变了世界，也改变着我们对自己的认知。
编者按：2021年12月11-14日，全球血液学领域的年度盛典——第63届美国血液学会年会（ASH）即将拉开帷幕。回首过去的一年，新冠疫情仍然笼罩全球，它改变了世界，也改变着我们对自己的认知。2021，注定是不平凡的一年！在本届ASH大会上，中国学者的研究遍地开花，收获了累累硕果，让我们看到中国医生的坚韧和强大。本次大会报道，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望ASH·中国研究者说”，邀请这些榜上有名的中国研究者，通过小视频与大家“亲切会面”，介绍研究的来龙去脉、所思所想。
本期我们荣幸地邀请到胡凯教授，分享团队针对临床上一些复发难治的、既往接受自体CAR-T细胞治疗治疗效果不好的患者，应用异体CAR-T联合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）作为新的治疗手段的临床探索（大会摘要号：557）。
背景及目的
难治性/复发性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）和多发性骨髓瘤（r/r MM）的预后极差，尤其是未能接受CAR-T细胞治疗和/或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者。本项研究评估了异体CAR-T细胞治疗联合同一供者HSCT在r/r B-NHL和r/r MM中的有效性和安全性。
研究方法
从2020年9月至2021年5月，研究共纳入11例患者，中位年龄为41岁（26-64岁），其中9例r/r B-NHL，2例r/r MM，7例携带TP53突变。所有患者均为进展性疾病（PD），未能进行多线治疗，包括化疗（n=11）、ASCT（n=4）、自体CAR-T（n=11）。
为了进一步减轻肿瘤负担，所有患者接受异体CAR-T细胞治疗-ASCT联合治疗。试验前，r/r B-NHL患者肿瘤组织中CD19和/或CD22或CD20抗原、r/r MM患者肿瘤组织中的BCMA抗原经免疫组化证实均为阳性。入组患者中，具有匹配的同胞同型供体1例，匹配的非亲属供体1例，半相合供体9例。经白消安预处理，以氟达拉滨为基础的方案与allo-CAR-T联合应用。采用他克莫司、霉酚酸酯、短期甲氨蝶呤和抗胸腺细胞球蛋白预防GVHD。通过定量PCR和流式细胞术监测CAR-T细胞的动力学和功能。在CAR-T输注后每2个月对r/r NHL进行PET-CT检查，并对r/r MM进行骨髓穿刺和免疫固定电泳检查。
研究结果
平均输注allo-CAR-T细胞数为4×106/kg。所有病例均发生CRS，其中I级6例，II级1例，III级4例，III级CRS中细胞因子IFN-γ和IL-6的峰值显著高于I-II级，未发现ICAN。4例Ⅲ级CRS患者应用甲基强的松龙后缓解。G-CSF动员的PBSC在allo-CAR-T后7天注入CD34+细胞，中位数6×106/kg。所有病例分别在移植后第13天（范围11-24天）和第16天（范围14-85天）完成输注中性粒细胞和血小板。
通过STR分析，所有病例均为供体类型。3例患者出现II级急性GVHD，7例患者发生CMV病毒血症。Allo-CAR-T细胞在体内扩增达到峰值的中位时间为输注后14天（范围7-28）天，中位峰值水平为221（范围0.191-1502）×106/L，并且与输注allo-CAR-T的数量呈正相关。移植前的肿瘤负担与allo-CAR-T扩增无显著相关性。HSCT后的前2个月内allo-CAR-T细胞水平非常低，9/11（81.8%）的患者可持续检测到，截止目前最长持续时间为移植后239天。8/9例r/r B-NHL患者合并B细胞再生障碍。
结果显示，中位随访171（范围100-295）天，7/11（63.6%）患者存活，5例（5/11，45.5%）获得CR，1例（1/11，9.1%）获得PR，1例（1/11，9.1%）MM获得SD和肿瘤存活。3例（3/11，27.3%）DLBCL患者因疾病进展死亡，移植前疾病状态为SD或PD；1例（1/11，9.1%）死于感染。移植后前2个月，复发患者的累积CAR-T细胞水平（AUC）显著低于持久反应患者（P=0.0001）。aGVHD显示与体内CAR-T细胞扩增无直接关系（P=0.193）。
研究结论
该项研究的初步结果表明，包括Allo-CAR-T细胞在内的Allo-HSCT是治疗r/r B-NHL和r/r MM的安全有效策略，且临床疗效不佳与移植前的高肿瘤负荷状态有关。大多数患者在移植后仍然持续存在异基因CAR-T细胞，这可能有助于长期抗淋巴瘤作用。安全性方面，CRS是可控的，对造血重建没有影响。根据目前的方案，显示为轻微的aGVHD和病毒再激活。
专家点评
我们今年在ASH会议上报告了两项早期的临床研究。其中之一，是关于异体CAR-T细胞治疗联合同一供者ASCT治疗复发难治r/r B-NHL和r/r MM的研究。关于该项研究的背景，我们在临床上遇到很多既往做过CD19 CAR-T或BCMA CAR-T而失败、疾病进展的病人，随着CAR-T技术在临床上的应用，这类患者越来越多，自体CAR-T细胞治疗不是100%有效，很多患者的治疗效果不好，或者复发。那么，对于这些患者还有什么更好的办法？这是我们面临的一个重要临床问题，需要考虑一些新的治疗手段。
现有研究显示，既往接受自体CAR-T细胞治疗失败的患者，再次进行自体CAR-T细胞治疗的疗效不佳。如果用异体来源的CAR-T细胞治疗会不会有效？异体CAR-T细胞治疗是正在探索的比较热门的治疗方式，包括供者型的CAR-T，通用型的CAR-T。异体CAR-T在临床应用的主要问题是在体内扩增比较困难，目前的解决方案包括适合的预处理方案、CAR-T细胞的结构改造等，在临床上还没有取得满意的疗效。如果和HSCT联合使用，是否可以借助异体的移植平台来使患者本身的免疫系统达到比较高强度的抑制，这样供者型的CAR-T在体内就可能达到很好的扩增，从而达到清除肿瘤的作用。
从HSCT的角度来说，如果患者在移植前的肿瘤负荷较高，那么移植后的复发率会较高。如何在移植前让肿瘤负荷下降，这是移植要面临的问题。这个问题能不能用CAR-T来解决？如果异体CAR-T细胞治疗能很好的把肿瘤负荷降下来，这样移植后复发会很大程度的降低，可以通过异体CAR-T细胞治疗联合同一供者HSCT既让异体CAR-T在体内发挥扩增达到清除肿瘤的作用，又降低了异基因移植前的肿瘤负荷，从而提高异体移植的成功率。
这便是我们本项研究的思路，将异体CAR-T细胞治疗和同一供者HSCT两者结合，也许会带来治疗中相对比较高的风险，所以Ⅰ期临床研究我们主要探索它的安全性，同时也看是否有有效性。虽然研究样本量较少，但是整个治疗过程中无论是CRS反应控制情况、感染的风险、植入情况、急性GVHD的发生，整体来看都是安全可控的，安全性方面得到进一步证实，实现了我们初步治疗的目标。接下来，我们会扩大样本量做进一步研究，并且通过长期随访来证实这种治疗模式是否安全可行。
专家简介
胡凯教授
主任医师 临床医学血液病学博士
毕业于华西医科大学及北京大学医学部
工作经历：
2019年至今 高博医疗集团北京博仁医院成人淋巴瘤/骨髓瘤科主任
2014-2019年 北京大学第三医院血液科副主任医师
专业方向:
淋巴瘤及骨髓瘤诊断及治疗、血液恶性肿瘤的免疫治疗、造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会T细胞淋巴瘤工作组委员，北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员，北京学会市级“枢纽型”社会组织专家委员会成员，北京市医学会血液委员会青年委员，Blood中文版青年编委。第一作者或通信作者发表中英文论文30余篇，参编参译著作5本。