2021年12月11~14日，万众期待的第63届美国血液学会年会（ASH）已圆满落幕。期间，淋巴瘤新药研究可谓方兴未艾！这些药物可能对于未来淋巴瘤的治疗产生非常积极的影响，甚至有可能改变现有的标准治疗方案。那么，我们如何从中如何快速地get到重磅研究呢？看这里！《肿瘤瞭望》特开通了“ASH五分钟”节目，本期我们特邀同济大学附属东方医院郭晔教授，为您奉上货真价实的年会精华。
编者按： 2021年12月11~14日，万众期待的第63届美国血液学会年会（ASH）已圆满落幕。期间，淋巴瘤新药研究可谓方兴未艾！这些药物可能对于未来淋巴瘤的治疗产生非常积极的影响，甚至有可能改变现有的标准治疗方案。那么，我们如何从中如何快速地get到重磅研究呢？看这里！《肿瘤瞭望》特开通了“ASH五分钟”节目，本期我们特邀同济大学附属东方医院郭晔教授，为您奉上货真价实的年会精华。
郭晔教授
同济大学附属东方医院
肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
# 1
Glofitamab 联合Polatuzumab Vedotin在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中安全性可控，疗效令人鼓舞
首先介绍的是一项采用双抗（Glofitamab）联合CD79b的ADC药物Polatuzumab Vedotin（Pola）针对复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（大会摘要号：525）。Glofitamab是非常重要的抗-CD3和抗-CD20的双抗药物，在之前的Ⅰ期研究已经显示出它对复发难治B细胞淋巴瘤具有一定的挽救治疗价值。同时，联合的药物Pola本身是一种针对CD79b的ADC药物，该项研究主要就是为了验证这两个药物联合的疗效及安全性。
这个研究经过了短期的剂量爬坡进入到扩展阶段。共59例难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤接受了联合治疗的临床研究。从组织学类型来看，61%的患者是弥漫大B细胞淋巴瘤，15%的患者是高级别B细胞淋巴瘤，另外还有23%的患者是滤泡细胞淋巴瘤转化而来。这些患者既往的治疗80%都有疾病进展，而且70%的患者对于最近的治疗都有耐药，76%的患者接受过抗CD20单抗药物治疗。
从整体的安全性来讲，91%的患者获得了不同程度的毒副反应，但3~4级的AE（不良事件）的发生率为57%，总体来讲这个组合还是非常安全的。另外45%的患者发生了不同程度的严重不良事件（SAE），主要是来自于这个双抗所产生的，大概42%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），但绝大部分都是1级和2级的反应。其他反应包括神经毒性以及外周神经病变，肿瘤快速进展发生率都是相对比较低，而且是可控的。
疗效方面，从主要研究终点整体缓解率来看，85%的患者对这个组合有应答，其中71%的患者获得了完全缓解。从这个小样本的Ⅱ期研究可以看出，这两个药物具有非常好的协同性，而且已经获得了非常高的整体缓解率和完全缓解率。截止研究结果公布的那一刻，其中25例CR的患者当中还有23例仍然处于完全缓解状态。而且，针对一些生物标志物的研究显示，免疫细胞的激活不论是在单药治疗还是在联合治疗下都非常显著。
总而言之，该项研究成果验证了CD3和CD20双抗与ADC药物可能产生非常好的协同作用，并且具有良好的安全性。我们期待未来在更大样本的临床研究中的验证结果。
# 2
新型抗体偶联药物联合利妥昔单抗治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤的安全、有效
该项研究采用了一个新的抗体偶联药物（ADC）Naratuximab，是针对CD37同时结合了一个细胞毒药物DM1（大会摘要号：526）。众所周知，在B细胞表面有很多的特异性抗原，CD37就是其中之一，它在很多B细胞淋巴瘤，如弥漫大B细胞淋巴瘤有充分的表达。在早期的Ⅰ期研究当中，已经显示了Naratuximab对于R/R弥漫大B细胞淋巴瘤或其他B细胞淋巴瘤大概可以产生15%~20%的整体缓解率。在未来开发中希望跟传统的特别是抗CD20单抗来做一定的协同研究。
这是一个全球多中心Ⅱ期临床试验，主要是采用Naratuximab联合传统的抗CD20单抗。这个研究主要分为2个部分。第一部分是一个剂量爬坡以及安全性的早期的探索性研究，第二部分是分为两个队列来研究每3周一次或每周一次Naratuximab联合利妥昔单抗治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤。所有入组的都是以往经过标准治疗失败的B细胞淋巴瘤患者，排除标准特别包括中枢的侵犯。这个研究包括探索性的安全性研究和扩展的研究。
研究最终纳入100例患者，从患者的基线特征可以看出，多数既往接受了多线标准治疗，整体来说是标准的复发难治人群。结果显示，无论是每3周还是每周方案都显示了比较好的治疗顺应性。同时，从安全性的角度来说，主要的毒副反应为骨髓抑制，它的总体发生率是可控的，也没有严重的导致治疗相关性的死亡事件。
主要研究终点为完全缓解和整体缓解率，这个组合对于80例难治复发的弥漫大B细胞淋巴瘤的总体缓解率达到44.7%，CR率达到了31.6%，而且不管是每3周方案还是每周方案都获得了比较类似的缓解率。从缓解期来讲，整体的缓解期还没有达到，对于缓解的患者，中位随访时间达到了20个月左右，而且66%的缓解患者的DOR都超过了一年。这个组合对于难治复查的弥漫大B细胞患者显示出比较好的缓解期。
此外，在患者的生活质量方面，有缓解的患者明显能够改善整体的生活质量。这也是这个研究非常重要的终点。总之，该项研究已经初步证实了对于难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤有相对比较高的缓解率，值得进一步的在更大样本的临床试验当中进行研究。
# 3
抗ROR1抗体药物偶联物Zilovertamab Vedotin单药治疗非霍奇金淋巴瘤
这是一个Ⅰ期的剂量爬坡研究，它所探索的是Zilovertamab Vedotin这个药物药物，它具有全新的靶点——ROR1（大会摘要号：528）。ROR1本身是在胚胎细胞产生的，成熟白细胞往往不表达这个抗原，但是在很多的肿瘤细胞表面是会表达ROR1，就使得它成为非霍奇金淋巴瘤非常合适的一个治疗靶点。同时，Zilovertamab Vedotin也是一个ADC药物，它通过一个单抗结合一个微管蛋白的抑制剂（MMAE）。这是全球第一次在人体当中的剂量爬坡研究，每3周在第一天给药一次，通过剂量爬坡最终达到的MTD是2.5mg/kg。
研究总共入组了51例难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤患者，约30%的患者既往接受了CAR-T或CAR-NK的治疗，多数患者接受了多线治疗（中位线数：3线）。中位随访时间是17.3个月。
对于安全性角度来讲，大概64%的患者获得了3级或者4级的不良事件，治疗相关的不良事件的比例在3，4级来讲大概是47%，没有治疗相关的死亡AE事件的发生。从毒性分布图上看最常见的毒副反应主要是外周神经病变，包括疲劳及消化道反应，我们非常关注3，4级的AE，大概有30%的患者获得了中性粒细胞的缺乏，其他的3，4级的毒副反应的发生率都不超过10%。对我们特别需要关注的不良事件，最主要的还是在外周神经病变和骨髓抑制，特别是中性粒细胞的缺乏。大概只有不到10%的患者因为各种AE导致了治疗中断。
主要研究终点为整体缓解率。值得关注的是，有15例既往接受了CAR-T或CAR-NK治疗的患者，仍然有40%获得了肿瘤的应答。这表明既往接受细胞治疗对于该药的疗效不会产生明显的影响。总体上，大部分患者获得缓解后的中位缓解期非常长，有些甚至已经超过了一年。这也显示出该药具有持续的抗肿瘤价值。从整个缓解期来讲，在套细胞淋巴瘤患者的中位DOR达到10个月，弥漫大B细胞淋巴瘤患者达到4.6个月。
作为一个全新的针对ROR1的ADC药物，这个Ⅰ期研究已经获得了成功，它的MTD是2.5mg/kg。对于所有的患者来说，在弥漫大B细胞淋巴瘤整体的缓解率达到38%，而在套细胞淋巴瘤达到12%。
综上所述，对于难治/复发的B细胞淋巴瘤，不管是弥漫大B细胞淋巴瘤还是套细胞淋巴瘤，这个全新的ADC药物都值得进一步的研究。