在2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）的主旨报告与典型病例演说专场，空军军医大学第二附属医院（唐都医院）雷杰教授作报告《少见肺癌的治疗思考》。SMARCA4缺失性非小细胞肺癌是一种罕见的肺部肿瘤，具有局部或远处转移较早、预后不良和放化疗效果不佳等特点，目前尚缺乏明确的治疗方案，雷杰教授在报告中分析了这类肺癌的治疗策略。
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在2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）的主旨报告与典型病例演说专场，空军军医大学第二附属医院（唐都医院）雷杰教授作报告《少见肺癌的治疗思考》。SMARCA4缺失性非小细胞肺癌是一种罕见的肺部肿瘤，具有局部或远处转移较早、预后不良和放化疗效果不佳等特点，目前尚缺乏明确的治疗方案，雷杰教授在报告中分析了这类肺癌的治疗策略。
雷杰教授
空军军医大学第二附属医院(唐都医院)
副教授、副主任医师，副院长
陕西省医师协会胸外科医师分会常委兼总干事
陕西省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会个体化诊疗专业委员会副主任委员
陕西省中西医结合学会医学教育专业委员会副主任委员
陕西省中西医结合学会肿瘤外科专业委员会副主任委员
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会个案管理专业委员会常委
中国医师协会胸外科医师分会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
陕西省抗癌协会肺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤转诊疗策略移专业委员会常委
陕西省老年学和老年医学学会肺癌专业委员会常委
陕西省医学传播学会肺部肿瘤专业委员会常委
病例介绍：SMARCA4/BRG-1缺失性非小细胞肺癌
患者为59岁的男性，主因“体检发现肺内结节1周余”入院。PS评分0分。胸部CT（2023-06-12）显示右肺上叶前段结节状高密度影，大小约1.0cm×1.3cm，边缘毛糙，可见短毛刺征及浅分叶征，边界清晰，CT平均值为-29HU，待排周围型肺癌，纵隔未见肿大淋巴结。头颅磁共振、骨扫描、腹部超声等检查未见明显异常。临床诊断考虑肺癌（右上cT1N0M0）可能性大。心脏彩超，肺功能等检查回报正常，无手术禁忌证。
这位患者的手术方式为右肺上叶前段切除+淋巴结采样术。病理结果显示：右肺上叶前段低分化癌，结合组织学特点及免疫学表型考虑为SMARCA4/BRG-1缺失性非小细胞肺癌；2，4，7组淋巴结未见转移；术中冰冻10，11，12组淋巴结未见转移。患者胸部CT（2024-03-04）复查显示：右肺术后复查，与前片比较，新见右残肺结节影，考虑转移瘤，右残肺炎症较前未见明显变化。PET-CT提示结合病史考虑肺转移瘤；超声支气管镜活检提示肺恶性肿瘤。反思这例短时间内出现复发转移的SMARCA4基因突变型肺癌患者，诊疗策略该进一步探索与思考。
SMARCA4基因突变型肺癌的诊疗策略
SMARCA4基因的突变或缺失已被证实存在于多种恶性肿瘤中，如胸部、消化道、鼻咽部和子宫、卵巢恶性肿瘤等。SMARCA4基因突变与肺癌常见的驱动基因突变多呈互斥状态。SMARCA4常见共突变基因包括TP53、KRAS、STK11、KEAP1。
SMARCA4缺失的检测
SMARCA4缺失一般情况下可以通过IHC检测BRG1蛋白的表达情况来进行判断。如果检测不到BRG1蛋白的表达，通常可以认为SMARCA4存在缺失或突变（狭义的缺失）。但是，有的突变并不会导致BRG1蛋白大片段缺失，因此在免疫组化检测的时候BRG1仍然有表达，但这一类型突变仍然会导致BRG1蛋白功能减弱或缺失（广义的缺失）。因此，诊断SMARCA4突变需要同时考量基因检测和免疫组化结果，以便给出准确的诊断。
SMARCA4突变患者的临床特征
既往研究显示，1类突变80%的患者出现BRG1蛋白丢失；2类突变患者BRG1蛋白虽然未丢失，但因为错义突变导致蛋白功能障碍，无法发挥正常生理作用。突变与吸烟史显著相关，性别间无明显差异。研究显示，SMARCA4突变患者预后差，1类突变患者的预后比2类突变更差，伴随KRAS共突变时，生存差异更为显著。美国麻省总院的研究显示，BRG1缺失型NSCLC预后极差，在BRG1缺失的患者中接受一线含铂双药化疗（n=11）或化疗+免疫治疗（n=5）的NSCLC患者，中位无进展生存（PFS）仅为38天和35天。
SMARCA4突变患者的药物治疗
既往研究显示，单纯比较SMARCA4野生型与SMARCA4突变型患者，其对免疫治疗的应答没有明显差异。在SMARCA4突变合并KRAS共突变的情况下，患者对免疫治疗的应答明显降低，PFS和总生存（OS）明显下降。
当前，一些CDK4/6抑制剂、ATR抑制剂、EZH抑制剂在临床前研究中显示出对SMARCA4缺失肿瘤的抑制效果。在作用机制方面，CDK4/6抑制剂在细胞周期调控中起着重要作用，ATR抑制剂则通过干扰DNA修复机制来抑制肿瘤生长，EZH抑制剂通过恢复抑癌基因的转录活性来抑制肿瘤生长。
评估IB-II期NSCLC患者术后接受辅助顺铂+长春瑞滨化疗的III期JBR.10试验发现，SMARCA4表达量下降，患者预后更差；接受术后辅助化疗的SMARCA4低表达NSCLC患者5年特定疾病生存（DSS）率提升，这类患者接受术后辅助化疗具有价值。
SMARCA4缺失性肺癌的手术范围及围手术期治疗的思考
关于SMARCA4缺失性肺癌的手术和辅助治疗，雷杰教授分享以下思考：
SMARCA4缺失肺癌的手术范围应足够，达到R0切除，必要时需补充切除；
术后化疗有一定的疗效，但疗效一般，仍需探索更为有效的治疗方案；
基于当前研究结果，术前新辅助治疗联合术后辅助治疗模式（化疗联合免疫）可进行尝试。
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