编者按：岁启华章，再续经典。回首2024年，在涌现更多新的突破性进展的同时，一些具有里程碑意义的临床研究开始深入影响临床实践。基于DESTINY-Breast 03、04（DB-03、04）研究，德曲妥珠单抗（T-DXd）已经成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标准，并将乳腺癌抗HER2治疗拓展至HER2低表达（IHC 1+，IHC 2+/ISH-）患者。更令人欣喜的是，T-DXd这两个相关适应症日前已经被纳入新版的国家医保目录，这一新型药物将使更多中国晚期乳腺癌患者实现高质量长期生存。江苏省人民医院殷咏梅教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，回顾了近期圣安东尼奥国际乳腺癌研讨会（SABCS 2024）的研究进展、T-DXd被纳入医保目录后对临床实践的影响，并展望2025年初即将开启的St.Gallen国际乳腺癌大会（SGBCC 2025）。

 

殷咏梅教授：T-DXd是新一代ADC的杰出代表，其在HER2+晚期乳腺癌二线治疗的DB-03研究具有里程碑意义。该研究证实，T-DXd可相较于T-DM1显著改善PFS（28.8 vs 6.8个月，HR，0.33）和OS（52.6 vs 42.7个月，HR 0.73），ORR也提高了一倍（78.5%vs 35%）^[1-2]。目前，T-DXd已经成为国内外权威指南推荐的二线治疗标准，CSCO BC指南也将T-DXd作为曲妥珠单抗经治患者的I级推荐（IA）^[3]。

 

这次SABCS大会首次公布了DB-03研究的生物标志物分析^[4]，我们需要从两个角度去分析。首先是不同基因组变异的亚组患者中，T-DXd对比T-DM1的疗效获益是否有差别？研究结果显示，总体上无论PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路是否变异、HER2扩增拷贝高或低、是否存在同源重组修复缺陷（HRD），T-DXd组的ORR和PFS均优于T-DM1组。

第二个问题是，对于接受T-DXd治疗的患者，不同基因组变异患者的疗效是否有差别，也就是说基因组变异对T-DXd疗效是否有影响？研究结果显示，在携带和没有携带PAM通路变异的患者中，T-DXd治疗的ORR分别为80.5%和82.1%，中位PFS分别为27.6个月和未达到（NE），表明PAM通路异常激活并不影响T-DXd的治疗效果；HER2扩增情况也类似，HER2扩增拷贝数高或低并不影响T-DXd疗效。值得注意的是，在接受T-DXd治疗的患者中，HRD+患者相较于HRD-患者具有更差的PFS（12.4 vs 37.3个月）；这在接受T-DM1治疗的患者中也观察到相同趋势（2.8 vs 7.1个月）；表明HER2+且HRD+的患者单独接受ADC治疗的疗效可能较差，未来或许可以探讨T-DXd联合PARP抑制剂能否进一步提高疗效。

 

△不同HER2扩增水平T-DXd和T-DM1治疗的ORR和PFS

 

△不同PI3K和TP53突变状态T-DXd和T-DM1治疗的ORR和PFS

 

△不同HRD状态和BRCA1/2突变T-DXd和T-DM1治疗的ORR和PFS

 

殷咏梅教授：DESTINY-Breast系列研究已经数次改变了国内外乳腺癌的临床实践，包括DB-03研究树立了HER2+ABC二线治疗新标准；DB-04将抗HER2治疗由HER2+拓展至HER2低表达，影响了乳腺癌的分类治疗。目前T-DXd已经在国内外获批HER2+和HER2低表达相关适应症。近日，2025版国家医保目录公布，T-DXd也被纳入其中。近年来，国家持续加大新型药物的支持力度，让更多患者能够用得起新型药物，获得更好的治疗。T-DXd纳入新版医保目录，意味着有更多中国患者得到规范的、与权威指南一致推荐的方案。

 

再者，随着T-DXd纳入新版医保目录，治疗的可及性将大大改善，进一步减轻患者的治疗负担。这次T-DXd纳入医保的适应症包括：

 

HER2阳性乳腺癌：既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

HER2低表达乳腺癌：既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

 

T-DXd两个已获批适应症均被纳入新版国家医保目录，体现了国家一直以来致力于创新药可及性的提升。相信这一新型治疗药物可以发挥更大的治疗作用，惠及更多的中国乳腺癌患者。

 

殷咏梅教授：乳腺癌是许多创新治疗开发和验证的“试验田”，包括大分子单抗、小分子TKI等靶向治疗，抗体偶联药物，免疫检查点抑制剂等新型治疗药物层出不穷。这些新型药物的临床研究和全新治疗理念，主要在ASCO、ESMO等综合性癌症会议，以及SABCS、ESO-ESMO（ABC）、SGBCC（St.Gallen）等专科会议上进行发布和讨论。

 

中国的药物临床试验起步于21世纪之初，当时主要参加一些化疗的研究。近年来，中国乳腺癌专家也越来越多地参与甚至领导国际多中心临床试验，例如DESTINY-Breast系列研究中，中国患者和中国学者贡献了相当大的数据和智慧，我们在这些国际会议上的“声量”也越来越大。

 

SGBCC（St.Gallen）国际早期乳腺癌领域的权威会议，来自全球的乳腺癌专家主要通过投票表决的方式，结合最新的循证医学证据，对早期乳腺癌的治疗争议话题进行讨论而达成共识。此前，我国江泽飞教授、邵志敏教授、徐兵河院士、黄俊升教授（中国台湾）作为St.Gallen专家团参与了共识制定和投票，我本人非常荣幸成为第五位进入专家团的中国学者。我将认真总结和学习，履行专家团的权利和义务，积极融入国际讨论交流中，更好地发出中国声音，讲好中国故事。

 

▌参考文献：

 

[1]Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(12):1143-1154.doi:10.1056/NEJMoa2115022

 

[2]Erika Hamilton，Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of DESTINY-Breast03.ASCO 2024;Abstract 1025

 

[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO乳腺癌诊疗指南（2024版）.人民卫生出版社

 

[4]Jacot W，et al.Exploratory biomarker analysis of Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs Trastuzumab emtansine(T-DM1)efficacy in human epidermal growth factor receptor 2positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)in DESTINY-Breast03(DB-03).SABCS 2024;PS8-03