袁芃教授 中国医学科学院肿瘤医院

　　乳腺癌化疗的研究进展一直是乳腺癌领域临床医生关注的焦点。美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲癌症大会（ECCO）及2015年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上多项已发布的大型研究可能对今后的临床决策提供一定裨益，故分类总结如下。

　　一、Luminal A型乳腺癌化疗进展

　　Luminal A型乳腺癌是常见的乳腺癌亚型之一，以ER/PR高表达、HER-2/Ki67低表达为特征。与其他组织学分型相比，Luminal A型乳腺癌患者预后相对最好，但对化疗的治疗反应率较低。

　　绝经后的Luminal A型浸润性乳腺癌患者并不能从环磷酰胺化疗中获益

　　SABCS2015上公布了DBCG77B研究入选患者10年无进展生存率的结果，进一步确认绝经后的Luminal A型浸润性乳腺癌患者并不能从环磷酰胺化疗中获益。

　　1977~1983年间，研究纳入1146例肿瘤直径>5 cm或有淋巴结转移的绝经后乳腺癌患者，随机给予环磷酰胺单药口服或CMF方案或左旋咪唑或不给予药物治疗。709例完成免疫组化（IHC）分析的患者中，根据IHC分类的Luminal A型患者不能从环磷酰胺类化疗中获益（HR=1.07，P=0.86），而非Luminal A型乳癌则获益显著（HR=0.50，P<0.001）。

　　新辅助化疗仍有残余病灶的患者，在标准方案基础上加用卡培他滨辅助治疗可改善患者生存

　　SABCS2015报告了CREATE-X/JBCRG-04日韩联合III期研究令人鼓舞的结果。该研究在2007~2012年间纳入910例接受蒽环类、紫杉醇或两者联合的新辅助化疗未达到病理学完全缓解（pCR）的HER-2阴性乳癌患者，术后随机给予标准的8周期卡培他滨治疗，最新生存数据显示，加或不加卡培他滨的患者2年DFS为82.8% vs. 74.0%；估算5年DFS则为74.1% vs. 67.7%（HR=0.70；P=0.005）。此外，加用卡培他滨组与对照组的2年OS率分别为94.0% vs. 89.2%；估算5年OS率为89.2% vs. 83.9%（HR = 0.60；P < 0.01）。两组3/4级毒性均可控。研究者推测，卡培他滨带来的获益很大程度上可能是由于其与蒽环类或紫杉醇之间无交叉耐药。因此，在以pCR作为指导的新辅助化疗方案（紫杉醇和/或蒽环类）中，对于未达到pCR的患者，后续加入卡培他滨可显著提高DFS。

　　二、三阴性乳腺癌（TNBC）化疗进展

　　早期及II~III期TNBC患者中，标准化疗中加用卡铂均可显著增加患者的pCR率

　　在TNBC患者中，pCR率与患者生存预后呈正相关，即高pCR率预示更好的DFS与OS。SABCS上报告的GeparSixto研究纳入585例早期TNBC或HER-2阳性患者，所有患者给予紫杉醇联合脂质体阿霉素标准治疗方案新辅助化疗共18周，并联合下列靶向药物之一直至手术：贝伐珠单抗（Bev，TNBC患者）、曲妥珠单抗及拉帕替尼（HER-2阳性患者）。按1:1比例随机给予或不给予每周1次的卡铂治疗，主要终点为pCR率。结果显示TNBC患者中卡铂组（n=295）pCR率显著高于对照组（n=293）（43.7% vs. 36.9%，P<0.05）；而HER-2阳性患者中两组的pCR率则无显著差异（36.8% vs. 32.8%）。

　　CALGB40603研究则纳入443例II~III期TNBC患者，所有患者均接受标准化疗（紫杉醇80 mg/m2每周一次）12周，之后给予阿霉素与环磷酰胺联合治疗（每2周一次×4周期）。患者随机接受标准化疗或下列联合治疗之一：卡铂（每3周一次×4周期）、Bev（10 mg/kg，每2周1次×9周期），或卡铂+Bev。结果提示以紫杉醇为基础的标准方案联合卡铂后乳腺癌pCR率显著上升（60% vs. 44%，P=0.0018）；联合或不联合Bev的pCR率分别为59%和48%（P=0.0089）。此外，联合卡铂亦可使患者乳腺和腋窝pCR率显著上升（54% vs. 41%，P = 0.0029）。

　　卡铂+纳米紫杉醇方案治疗TNBC优于吉西他滨+纳米紫杉醇方案

　　ADAPT TN研究共纳入443例TNBC患者（分期cT1c~T4c，cN0/+），对卡铂+纳米紫杉醇（Carbo/Nab-Pac）或吉西他滨+纳米紫杉醇（Gem/Nab-Pac）新辅助化疗12周的pCR率进行了比较。Gem/Nab-Pac组患者的pCR率为28.7%，Carbo/Nab-Pac组患者pCR率为45.9%；Gem/Nab-Pac组患者药物剂量下调频率显著高于Carbo/Nab-Pac组（20.6% vs. 11.9%）。研究提示，卡铂+纳米紫杉醇方案较吉西他滨+纳米紫杉醇pCR率更高、药物减量率更低，可能是更好的治疗方案。

　　多西他赛+卡铂+Bev（TCV）联合新辅助治疗TNBC可有效改善患者pCR及生存预后

　　ECCO上报告的一项II期临床研究纳入24例II~III期TNBC患者，以pCR为主要终点探索了TCV方案的有效性。患者接受多西他赛75 mg/m2、卡铂AUC=6及Bev 15 mg/kg（每3周1次×6周期）的联合化疗后行手术。结果显示79.2%（19/24例）的患者完成了6周期化疗，且在新辅助化疗期间无疾病进展；患者乳腺和腋窝pCR率达45.8%。20.8%（5/24例）的患者进行了乳房切除术；79.17%的患者则在完成新辅助化疗后进行了保守手术。中位随访25个月后，PFS为87.5%（21/24例），1例患者局部复发经治疗后无疾病生存，8.3%（2/24例）患者因疾病进展中止试验。研究认为TCV联合治疗TNBC患者可获得满意的pCR率及生存预后，使超过2/3的患者后续可进行保守手术治疗，且血液学毒性可控。

　　三、总体分析

　　紫杉醇方案治疗晚期乳腺癌优于纳米紫杉醇和伊沙匹隆，紫杉醇每周方案仍是晚期乳腺癌一线治疗的首选微管抑制剂方案

　　2015年JCO上发表了在化疗初治的晚期乳腺癌患者中开展的CALGB 40502/NCCTG N063H研究的最终结果。研究纳入799例≥18岁、未接受过化疗的IIIC期或IV期乳腺癌患者，其中ER/PR阳性且HER-2阴性者占66%，TNBC占26%。患者随机接受紫杉醇90 mg/m2 或纳米紫杉醇150 mg/m2或伊沙匹隆16 mg/m2 每周一次治疗，均联合Bev 10 mg/kg每2周一次。结果显示，紫杉醇组的中位PFS显著优于伊沙匹隆（11个月 vs. 7.4个月，HR：1.59；95%CI：1.31~1.93；P<0.001），纳米紫杉醇（9.3个月）不优于紫杉醇（HR：1.20；95%CI：1.00~1.45；P=0.054）。OS情况与此一致。计划外的探索性分析显示，TNBC亚组中紫杉醇PFS也显著优于伊沙匹隆（7.4个月 vs. 5.6个月，HR：0.57；95%CI：1.08~2.29；P=0.020），而纳米紫杉醇（6.5个月）则不优于紫杉醇（HR：0.86；95%CI：0.60~1.25；P=0.43）。此外，纳米紫杉醇组血液系统和非血液系统毒性显著增加，对减量的需求更早、更频繁。

　　因此，在化疗初治的晚期乳腺癌患者中，紫杉醇每周一次方案仍然是转移性乳腺癌一线治疗的首选微管抑制剂方案，没有证据显示伊沙匹隆、纳米紫杉醇等新药优于紫杉醇（J ClinOncol.33:2361~2369）。

　　四、总结

　　在2015年，关于乳腺癌化疗的相关研究仍为热点领域，TNBC预后相对较差，仍为乳腺癌治疗难点之一；而Luminal A型乳腺癌治疗进展则提示可针对患者组织学分型、生物学差异进行个体化考量，从而选择风险效益比最高的治疗方案。关于两类患者的治疗进展概括如下：

　　● 绝经后的Luminal A型浸润性乳腺癌患者并不能从环磷酰胺类化疗中获益；

　　● 对于HER-2阴性的、新辅助化疗仍有残余病灶的患者，在紫杉醇和/或蒽环类标准方案基础上辅助应用卡培他滨可改善患者生存；

　　● 早期及II-III期TNBC患者中，以紫杉醇为基础标准化疗加用卡铂均可显著增加患者的pCR率，提示可能改善患者生存预后；

　　● 卡铂+纳米紫杉醇方案治疗TNBC较吉西他滨+纳米紫杉醇方案更优；

　　● 多西他赛+卡铂+Bev联合新辅助治疗TNBC可使患者达到满意的pCR率及生存预后；

　　● 对于HER-2阴性及TNBC晚期乳腺癌患者，紫杉醇优于纳米紫杉醇和伊沙匹隆，因此，紫杉醇每周方案仍为晚期乳腺癌的首选微管抑制剂方案。