I课程概览

（从左至右：第二军医大学附属长海医院王雅杰教授，博征咨询首席讲师张骏延老师，北京肿瘤医院李健教授）

　　上午的会议由第二军医大学附属长海医院王雅杰教授主持。王教授指出，临床研究主要是为拿出数据回答一些未满足的临床需求，如何设计研究思路，如何达到研究目的，统计学怎么样处理，只有一开始很好地设计后面的结果分析起来才有意义。如果我们的临床研究设计合理、样本量充足、统计效率高，就能够说服国外同道，提高我们在国际肿瘤研究中的地位。博征咨询首席讲师张骏延老师从事临床研究已经很多年了，张老师将从临床设计当中涉及到一些定义讲起，到临床研究设计与分析撰写的统计学原则一 一进行介绍和讲解，这些一通百通的思路对我们一定会有帮助。

　　张骏延老师结合大量实例从四个方面进行剖析式讲解：①从临床研究终点、替代终点讲解了PFS、RFS、DFS、IFFS等各自的含义及如何选择；②临床研究的统计学原则；③中期分析的意义；④回顾性研究与P值的驳论。

　　北京肿瘤医院李健教授认为，要做一个临床试验，首先立题非常重要，需要知道国内外临床研究的进展程度；其次是可行性问题，如RCT研究，如果没有赠药，患者依从性就有很大问题，研究就没有办法进行下去；第三是统计方法的科学性；第四是临床试验过程中的质量控制。大师级的临床设计，首要的是研究设计。接着李健教授以GIST B2222、BFR14和EORTC62024为正反实例做了GIST经典临床研究设计的精彩解读。

　　北京肿瘤医院沈琳教授

　　下午的实战部分将气氛推到又一高潮，北京肿瘤医院沈琳教授带领大家就医生自己提出的GIST研究设计进行了激烈的讨论。参会的各位教授、培训师和学员们从自己既往研究经验、国内外研究动态、统计相关专业知识、伦理、患者依从性等社会问题，提出很许多中肯的意见和建议，现场气氛十分活跃！

　　IIGIST研究热点：曹晖教授对话汪明博士

　　上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠间质瘤专家曹晖教授（图右）和汪明博士（图左）

　　在培训班上，我们荣幸地邀请到了上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠间质瘤专家曹晖教授和汪明博士，他们在GIST的临床与基础研究方面积累了丰富的经验。曹教授参与编写了多部国内GIST诊断、治疗方面的专家共识与指南，汪明博士在本次培训班上提供了自己的实战研究。下面我们请两位专家谈谈GIST领域的研究进展。

　　曹教授：GIST是肿瘤学界研究的热点和难点，GIST在靶向治疗方面所取得的成就已成为实体瘤基础研究和临床应用的经典范例。近十余年，我们经历了高质量循证医学临床研究的问世，也见证了循证医学推动下的GIST临床治疗和研究的发展。

　　临床医生，尤其是外科临床医生对随机对照试验（RCT）的研究还缺乏深刻的理解和认识，通过统计学专家对相关知识的讲解，有助于提高我们国家临床研究的设计和实施。另外，很多单位也有一些自己的经验和数据，但是缺乏相关统计学知识和意识把这些单中心数据汇总出来。因此，无法拿出更好的、更有说服力的数据到国际舞台上展示中国临床医生对此疾病的治疗经验和进展。现在，多中心临床研究的发展不仅提高了我们对疾病的认识和治疗水平，还明确了今后的治疗方向。诺华公司开办诺研学社，邀请相关统计学专家就临床研究方法学对大家进行授课，显然非常有必要。

　　《肿瘤瞭望》：现阶段GIST领域有哪些研究热点？

　　曹教授：GIST的整个临床治疗历程是从难以切除的、或者复发转移的晚期GIST患者中慢慢探索而来。经历了B2222、ACOSOG Z9001等一系列的临床研究，使伊马替尼的靶向治疗从晚期患者过渡到中高危患者的术后辅助治疗，并且取得了很好的疗效。所以，GIST的靶向治疗是实体瘤治疗中的经典成功案例，GIST的靶向治疗也是精准医学的缩影。近年来，临床和基础研究更关注于：①哪些中高危GIST患者适合术后辅助治疗，以及辅助治疗的时间；②难治复发GIST综合治疗方法的研究；③GIST的生物学行为、预后判断标准和怎样科学化分级以易于临床应用。

　　汪明博士：GIST的危险度分级是目前的研究热点之一。现有的分级标准将GIST分为极低危、低危、中危和高危，但是在临床上经常会遇到一部分GIST患者，其术后复发率很高，甚至高达100%，那么这部分患者是否存在极高危的生物学特征，如果能把这些极高危生物学特性甄别出来，对于指导临床工作是相当有意义的。

　　曹教授：关于危险度分级，现在经常采用NIH分级方法，它是根据肿瘤的大小、部位及50个高倍视野的核分裂像（HPFs）这三个因素来确定。此分级方法中除了肿瘤发生部位这一因素是客观确定之外，其它两个因素受临床医生和病理医生主观判断的干扰较大。如果在此分级基础上增加一些可预测因素，不仅可以丰富危险度分级的定义，而且更加符合临床的实用性和可操作性，所以，国际上也在进行这方面的研究。

　　《肿瘤瞭望》：您中心近年来做了哪些GIST相关研究，取得了哪些成果？未来的研究方向又在哪里？

　　曹教授：上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科一直致力于GIST的基础和临床研究，这几年也取得了一定的成绩。例如，随着微创理念的深入，GIST的手术方式也从传统的开放手术过渡到了各种微创外科治疗模式，这种治疗模式带给患者的获益较传统治疗模式有明显改善；同时，伊马替尼的靶向治疗对GIST患者的术后和术前治疗带来了革命性理念的改变，所以伊马替尼的靶向治疗一直也是我们关注的热点；另外，伊马替尼有其使用的特殊性，在药物管理和患者管理过程中给了我们很大的启示。下面请汪明博士介绍我们研究的主要内容。

　　汪明博士：我们已经开展的基础和临床研究工作包括以下几个方面：GIST表观遗传学的改变、危险度相关基因的筛选、极高危GIST生物学特征的筛选（包括病理学特征的筛选）、中高危GIST外科手术和靶向药物结合的综合治疗研究以及野生型GIST外显子测序的研究，部分结果已见刊发表。作为精准医学领域的典范，GIST领域的研究工作将开展的越来越深入，我们也会有更多、更好的成果发表在高分杂志上。

　　《肿瘤瞭望》：本次会议汪博士分享了伊马替尼用于中高危胃GIST术前治疗+术后辅助治疗的前瞻性、非随机对照临床研究的实战案例，这一研究想法是如何产生的？

　　汪明博士：作为胃肠外科医生，在平时临床诊疗工作中，我接触到很多胃癌、肠癌以及GIST患者。随着对疾病深入的认识和工作经验的积累，我也产生了很多疑惑，例如伊马替尼已经极大改变了GIST患者的预后，但在随访过程中发现仍有不少患者在术后发生了复发以及疾病的进展。毫无疑问，伊马替尼治疗GIST相当有效，但是结合最近的国内外临床研究报道，我们是不是可以更加合理化、高效的应用这种靶向药物来提高患者的预后、降低手术风险、提高手术切除率，从而达到改善患者生存的目的。因为根据胃癌、肠癌的临床实践，术前治疗已经受到越来越多的重视，通过术前治疗可以降低肿瘤潜在的微转移、提高手术切除率、降低手术风险、缩小手术范围，达到手术降级、手术更加安全的效果。

　　《肿瘤瞭望》：汪博士在实战案例中提出的临床研究设计，专家和同学们给出的建议是否解决了您的疑问？

　　汪明博士：我带来的是关于伊马替尼用于中高危胃GIST术前治疗+术后辅助治疗的非随机对照临床研究。各位专家和与会的同学都提出了宝贵的建议和建设性的意见，最后张骏延老师对我的研究设计，包括具体的实施以及终点的选择，都给出了相当有帮助的意见，这对我今后从事相关工作的帮助将是相当巨大的。

　　《肿瘤瞭望》：通过参加本次学社，您有哪些收获？您认为学社还有哪些方面需要改进？下一学期希望听到哪些课程？

　　汪明博士：在参加学社之前，我自认为是临床研究的门外汉。通过课程学习，我觉得我已经从一个门外汉变成了临床研究的入门者，相信通过后续诺研学社课程的学习，我能够更有信心地去驾驭临床研究的设计、实施、分析及结果的发表。我建议以后学社在课程安排的时间上能更加充分一些，能让学员有更多的时间和专家进行沟通和交流。

　　另外，高质量临床研究的开展必须要在相应网站上进行注册登记，比如clinicaltrials.gov。在注册登记过程中，我遇到了很多难以解决的困难，所以，希望在下一期的诺言学社中会有相关老师对此进行辅导，使临床研究注册更加顺利。

　　曹教授：下一期也可以分享一些成功的临床研究案例，再通过专业人士的授课和培训，让我们更好的理解临床研究的整个过程。我们必须把传统的粗放性的临床治疗过程转变成总结性的循证医学数据，这个过程是艰难的，但这个转变是必须进行的，我对这种转变充满信心。

　　III学习收获大家谈

　　复旦大学肿瘤医院肿瘤内科陈治宇医生：

　　临床医生不仅要在临床上治疗患者，还需要对疾病未知领域进行探索。所以我来参加这个会议最主要的目的是听方法，这能够让我们在临床科研过程中做到事半功倍。会议介绍了临床试验设计过程中的统计学问题和临床科研、临床试验的统计学原理，以及统计结果的解读，如何设计临床研究。这对我们更客观地分析临床研究过程中得到的结果，解读统计结论都有非常大的帮助。在以后的课程中，可以介绍一些II期III期临床研究的方案设计。另外，希望能够结合目前的精准医学讲解一些新的研究设计，结合疾病的分子生物学做更深一步的探索。

　　GIST的治疗是随着靶向治疗的发展而发展的，而且是靶向治疗成功的最典型的范例。虽然野生型GIST会更复杂些，但大部分GIST患者都是由单一驱动基因导致功能获得性突变而发生的一种恶性肿瘤。所以，它是精准医疗非常典型的疾病。但GIST治疗方面仍然有很多未知的东西，这将是以后GIST精准治疗的研究方向。

　　第四军医大学西京医院丰帆医生：

　　这次不寻常的学术会议，不谈药物而讲科研方法学，这正体现了其价值所在。在临床工作中我经常思考，也常会发现一些令人困惑或悬而未决的临床问题。要想较好的解决这些问题，需要以这些临床问题为切入点，运用科学的思维方法并借助统计学工具设计出良好的临床研究进行探索，最终指导临床实践。其实做任何科学研究，不论是回顾性的还是前瞻性的，统计学都至关重要。作为临床医疗工作者，我们的统计学知识和基础相对薄弱，因此我们在临床科研中或多或少会遇到统计学的难点与盲点，需要我们自学或者请教统计学专家。由于临床工作繁重，自学存在一定的困难。而在咨询非医学背景的统计专家时，经常会出现互相听不懂的情况。这次会议，张老师既有医学背景，又是统计学专家，而且长期指导临床试验，所以他非常了解我们的知识盲区，理解我们的临床问题，知道我们需要听什么。而且，张老师能将深奥的统计学原理和临床实践应用深入浅出的讲解出来。所以，这次学习收获特别大。我相信，我的临床科研设计能力会有很大的飞跃。

　　总体来讲，开展研究有几个方向：第一，从临床问题入手进行纯临床研究；第二，从临床问题入手进行相应的基础研究，第三，把基础研究的成果进行临床的转化。临床研究成果可以很直观的应用于临床并解决相关临床问题。而基础研究可以从本质上对临床诊断与治疗带来质的飞跃。希望以后诺研学社可以适当开展间质瘤相关基础研究的论坛，使胃肠间质瘤的基础和临床研究并进，最终促进胃肠间质瘤治疗的发展和进步。

　　广州中山大学第一附属医院胃肠外科张信华医生：

　　现在非常重视临床研究，临床医生的科研压力大，同时科研能力也亟需提高。此次培训重点讲解了临床试验方面应该注意的一些统计学问题，统计学在整个临床试验的设计到最后结果的解读至关重要，因此，本次学习受益匪浅。今后，最好参会的临床医生带着自己的研究的方向或者课题，更有准备的参加，收获会更大。

　　GIST是较新的肿瘤概念，在相对明确了其发病机制后，才出现了小分子靶向药物，其治疗发生了划时代的改变。精准治疗，很大程度借鉴了靶向治疗在肿瘤治疗上的成功。所以，很多实体肿瘤治疗都希望以GIST的靶向治疗为范例，取得治疗上的突破。从“精准”水平设计好临床研究，首先要找到“精准”的靶点。不同的基因突变类型，应用对应治疗药物或不同的治疗剂量，可以优化患者管理，达到治疗个体化，期望获益最大化。对于今后GIST的临床研究，从分子水平及不同的基因突变类型入手，一定能够找到相关线索。而且，区分不同的基因突变类型从而进行分层研究，或按疾病种类进行研究也很有必要。对于其它实体瘤，临床研究已经向此方向发展。