胃癌肝转移的概况

　　根据来自《CA Cancer J Clin》2015年我国恶性肿瘤的统计数据，胃癌依然高居恶性肿瘤死亡率第2位，仅次于肺癌，胃癌相关死亡人数接近50万人。肝转移是胃癌常见的远处转移形式，具有较高的发生率。目前报道的初诊患者肝转移的发生率为4%-14%；接受胃癌根治术的患者中有13%-30%会发生术后肝转移。来自不同研究的数据显示，晚期胃癌肝转移患者比例高达45%-78%不等。因此，肝脏为胃癌最常见的转移部位。

　　一项来自《J ClinOncol》的研究对1080例局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的资料进行多因素分析。结果显示，基线肝转移是晚期胃癌患者预后不良的独立危险因素（HR = 1.41， 99% CI: 1.139-1.743）。一项来自复旦大学附属中山医院的回顾性研究分析了163例胃癌肝转移患者的资料。结果表明，胃癌肝转移患者的中位OS为10.1个月，其中接受有效治疗的患者其OS显著高于接受最佳支持治疗的患者。免疫组化显示胃癌肝转移与腹膜转移相比，原发灶及转移灶均显著高表达HER-2，提示肝转移的患者是潜在的接受HER-2靶向治疗的人群。但是，HER-2+胃癌肝转移患者的2年生存率为41.7%，显著低于HER-2-患者（2年生存率为58.3%）。

　　胃癌肝转移的治疗策略

　　系统化疗是目前晚期胃癌肝转移患者的标准治疗方案，转化治疗、姑息治疗或术后辅助都应考虑予以系统化疗为主的综合治疗。此外，还有手术治疗和其他局部治疗。但是能接受手术的胃癌肝转移患者很少，且晚期胃癌肝转移患者是否行手术切除尚存争议。近些年的研究主要集中在筛选能够从肝切除术获益的患者。其他局部治疗方案主要包括肝动脉灌注化疗（HAI）、射频消融（RFA）等，且局部治疗的同时应联合其他治疗手段，尤其是系统化疗。

　　1.手术治疗

　　胃癌肝转移灶常呈多发性，弥漫分布于肝内，且同时合并原发胃病灶的广泛浸润，或远处淋巴结、腹膜和其他脏器转移。因此，满足肝转移灶手术切除适应症的患者有限。胃癌肝转移灶手术切除的适应症包括：（1）无卵巢、腹膜及其他远处转移的同时性肝转移；（2）无其他复发病灶的异时性肝转移；（3）完整切除肝转移灶后应具有可接受的肝功能；（4）对肝切除时间无严格限制；（5）孤立的肝转移灶。仅有10%-25%的胃癌肝转移患者能够具备手术切除的适应症，但是术后很多患者依旧会出现复发及远处转移。即便如此，外科手术切除胃癌的原发病灶及肝转移灶仍然是胃癌肝转移患者有可能获得根治的唯一手段。

　　来自中日韩等国家的研究提示胃癌肝转移手术切除可提高患者生存率，目前报道的5年生存率在30%-40%之间。一篇来自《Ann Surg》的Meta分析提示胃癌肝转移的患者手术切除肝转移灶较不手术有显著的生存获益（HR=0.50， 95% CI: 0.41-0.61）。其中，肝脏孤立转移灶的患者获益较多发转移灶的患者更加显著（HR=0.31， 95% CI: 0.13-0.76），而同时性与异时性转移对生存获益无显著影响（HR=1.28， 95% CI: 0.46-3.57）。一项多中心、回顾性队列研究入组了94例接受外科手术的胃癌肝转移患者（69例接受了外科手术、11例外科手术联合射频消融/微波凝固治疗、14例接受了射频消融/微波凝固治疗），评估胃癌肝转移患者手术的必要性。多变量分析结果显示，在接受肝转移灶手术切除人群中，肝内孤立转移灶和淋巴结局限性转移的患者获益更加显著。

　　一项纳入了49例同时性肝转移胃癌患者的研究对比了围手术期化疗联合辅助胃切除与单纯化疗的疗效，研究者按照1:1的比例将胃癌肝转移的患者分为术前化疗+辅助胃切除+术后化疗组与单纯化疗组，两组的化疗方案均为紫杉醇+卡培他滨。结果提示围手术期化疗联合辅助胃切除的患者OS及PFS均显著高于单纯化疗组，且在对术前化疗应答良好的患者中优势更加明显。该研究说明，与单纯化疗相比，辅助性胃切除术可能具有一定优势。而另一项回顾性研究则说明，胃癌肝转移术后辅助化疗生存获益显著。该研究纳入了中山大学肿瘤防治中心的25例胃癌伴同时性肝转移并接受肝切除/胃切除手术的患者，评估患者的病理学特征和临床结局。结果表明，14例接受了术后辅助化疗患者的5年生存率为54.1%，显著高于11例未接受术后辅助化疗的患者（p=0.022）。

　　2.系统化疗

　　对于伴肝外转移或肝内多发转移的患者，系统化疗能够显著提高患者生存获益，且多线化疗显著优于单线化疗。ML17032研究是针对晚期胃癌一线化疗的经典临床研究，纳入了316例晚期和/或肝转移的胃癌患者，按照1:1的比例随机分为卡培他滨+顺铂化疗组（XP组）与5-FU+顺铂化疗组（FP组）。结果表明，XP组的预后要显著优于FP组（P = 0.0095），在胃癌肝转移患者中XP方案可显著延长患者至治疗失败时间（TTF），提高治疗应答率（CR、ORR、DCR）。因此，卡培他滨+顺铂化疗方案在胃癌肝转移的患者中获益更加显著。针对REAL2和ML17032研究的荟萃分析结果显示，卡培他滨化疗方案在转移疾病获益更加显著。

　　有研究表明一种名为胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）表达与血小板衍化内皮细胞生长因子（PD-ECGF）类似，参与肿瘤血管生成及肿瘤转移。TP是卡培他滨活化过程中的最后一个酶，TP在肿瘤组织中浓度较高，尤其在胃癌中的浓度明显高于正常组织，肠型胃癌中表达高达78%。肝转移与TP表达强相关，相关研究已证实在胃癌肝转移灶中TP酶表达显著高于邻近正常组织和原发肿瘤部位，这预示卡培他滨在胃癌肝转移中的疗效。

　　在肿瘤的表面除了EGFR外，在HER家族里还有一个重要成员HER-2，而且针对HER2靶点的曲妥珠单抗在乳腺癌中的疗效已经获得证实，在抗EGFR的研究失败后，研究者开始探索HER-2。ToGA研究是第一个使用曲妥珠单抗治疗不能手术的局部晚期、复发和/或转移期HER-2阳性胃癌患者的多中心、随机、III期临床研究。该研究旨在评估曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER-2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌的疗效和安全性。其分层分析显示，曲妥珠单抗联合化疗在胃癌肝转移的患者中有更显著的获益。

　　3.其他局部治疗

　　胃癌肝转移的局部治疗包括动脉灌注化疗及射频消融等。1992-2007年来自日本的5项回顾性研究均提示动脉灌注化疗可给胃癌肝转移患者带来生存获益，是一种有效的局部治疗手段。但2007年的一项回顾性研究结果显示肝动脉灌注化疗虽应答率较高（83%），但并未给患者带来生存获益。该研究入组了18例胃切除术后接受了5-FU肝动脉灌注的胃癌肝转移患者和19例因各种原因未接受肝动脉灌注的患者（患者可接受化疗或不治疗，其中11位接受了胃切除手术）。射频消融是一种有效的局部治疗手段，其带来的生存获益被4项来自中韩的回顾性研究所证实。特别是针对胃癌异时性肝转移在肝内孤立病灶且无肝外转移灶的患者中，射频消融效果显著。另外，同时联合系统化疗对于提高患者OS至关重要。

　　综上，胃癌肝转移在晚期胃癌患者中发病率较高，显著影响患者预后。HER-2阳性胃癌肝转移患者生存率更低。肝转移灶手术切除和胃切除对胃癌肝转移患者具有一定生存获益，但具有手术适应症的患者有限，关键在于筛选适合手术的患者。系统化疗是晚期胃癌肝转移患者的标准治疗方案，其中以卡培他滨或曲妥珠单抗为基础的化疗方案在术前、术后或姑息化疗中均表现出一定优势。肝动脉灌注和射频消融等局部治疗手段对胃癌肝转移患者具有一定疗效，但需与系统化疗等其他治疗手段联合使用。