晚期胃癌的预后较差，低于10-15％的转移患者能够存活2年以上。曲妥珠单抗和雷莫卢单抗用于HER2阳性胃癌患者的二线治疗能够轻微改善总生存期。由于胃癌领域的治疗药物失败的例子很多，因此显得这些药物所取得小小胜利弥足珍贵。在这种充满挑战的晚期胃癌治疗现状下，Kei Muro 教授及其同事所进行的Keynote-012研究初步显示了阳性结果，表明了PD-L1抑制剂在晚期胃癌中具有潜在的治疗价值。

　　Keynote-012研究的结果令人惊喜

　　在Keynote-012研究中，PD-L1阳性的晚期胃癌患者接受抗PD-1抗体pembrolizumab直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应事件。研究共筛选了162例晚期胃癌患者，其中65例（40％）PD-L1表达阳性，最后共有39例（24％）患者入组了该国际多中心的1B期研究。令人振奋的是，32例中有17例（53％）患者出现肿瘤病灶消退；36例可评价疗效的患者中有8例（22％）已确认疾病部分缓解。该缓解率与其他癌症中免疫治疗试验的结果相一致，中位反应时间为40周，其中出现疾病缓解的患者中有4例36（11％）截至报告时间都没有出现疾病进展。安全性方面如预期的一样，9例患者（23％）发生免疫相关的不良事件。没有患者因免疫相关不良事件而停止治疗，与二线化疗试验中11%~30%的患者因不良事件停药相比，这一结果非常令人惊喜。鉴于近期国际胃癌临床试验的生存结果受地区差异的影响，Kei Muro及其同事还进一步证明，Keynote-012试验中亚裔和非亚裔患者的生存相似。

　　PD-L1的表达是否可预测免疫治疗的疗效？

　　Keynote-012试验筛选用免疫组化法检测PD-L1的表达，肿瘤细胞、免疫细胞或这两种细胞团至少需要表达1％的PD-L1的患者才有资格入组试验。作者随后又用不同的测定法重新评估PD-L1的状态。第二测定的结果表明，免疫细胞中PD-L1的表达，而不是肿瘤细胞与pembrolizumab在胃癌中的疗效相关联。其次，在35例可评估的活检标本中有8例重复测试PD-L1结果为阴性。这些结果证明了在一般情况下PD-L1分析的复杂性，尤其是胃癌的生物标志物评估。这种偏差可能是由于治疗后，PD-L1的表达出现了动态变化，评估方法的差异以及胃癌的异质性。因此，目前还不能确定在以往未经生物标志物筛选的临床试验中，一些看似PD-L1阴性的患者接受抗PD1药物治疗出现的疾病缓解的患者是否与生物标志物表达的异质性相关，或者说生物标志物与疗效之间是否存在真正的关联。还需进一步的研究明确

　　评估PD-L1表达的最佳方法以及它在胃癌免疫治疗中是否是一个真实有效的预测生物标记物。作者还报告了干扰素γ基因的表达作为原发组织病灶独立预测生物标志物的初步结果，如果这一结果得到验证，未来可帮助避免一些免疫组化相关的难题。

　　需要进一步思考的问题

　　当然，Keynote-012这样的小样本试验不可避免地存在一些问题。首先，还不清楚以往接受的化疗与pembrolizumab的疗效是否存在相互作用。虽然一些起反应的患者在给予pembrolizumab治疗之前仅接受过一线或更少的化疗，但是大多数（63％）起反应的患者曾接受二线或以上的抗肿瘤治疗。并且，Keynote-012是一个小样本的初期临床试验，不能纳入大多数生存较短的晚期胃癌患者，这可能使免疫治疗相关的相对较慢的反应率和偶尔假性

　　进展结果很难令人信服。几项正在进行的临床试验正试图确定胃癌患者的最佳免疫治疗时间窗。第二，尽管从理论上讲，微粒体不稳定的胃癌患者应该是免疫疗法较为合适的人群，而

　　在Keynote-012试验中，给予pembrolizumab处理的微卫星不稳定性患者中仅有一半的患者起反应。这份分胃癌亚型占总体胃癌患者的22％，值得进一步研究。最后，评估该胃癌免疫治疗临床试验为阳性结果的参数也需要仔细考虑。Keynote-012试验中出现疾病缓解的患者比例比RAINBOW试验中应用紫杉醇和联合雷莫卢单抗小。事实上，从纯粹统计定义来Keynote-012试验的结果为阴性。对治疗起反应的患者没有出现明显的无进展生存和总生存的改善。未来正在进行中的临床试验也需注意这些问题。

　　抗CTLA-4和抗PD-1治疗相关临床试验已经在黑色素瘤非常成功，相比来说，Keynote-012试验的结果似乎稍欠乐观。然而，全世界每年胃癌的死亡率是恶性黑色素瘤的三倍，因此，该研究结果仍然显得非常重要。对于大多数缺乏有效治疗方法的胃癌患者而言，目前的研究结果是迈向达到疾病长期缓解的令人振奋的第一步。

Lancet Oncol 2016

原文链接

Encouraging results for PD-1 inhibition in gastric cancer

Published Online

May 3， 2016

http://dx.doi.org/10.1016/

S1470-2045(16)30094-8