王畅

吉林大学第一医院

副主任医师

　　结直肠癌是世界上最常见的肿瘤之一，也是高致死性肿瘤。近十几年来转移性结直肠癌的治疗进步明显，患者生存率较以往有了很大的提高，随着肿瘤生物学及遗传学研究的不断深入，促进了分子靶向治疗的发展，提高了化疗药物的疗效。

　　奥沙利铂是第三代铂类草酸铂，它不仅具有环已基氨络物的新颖化学结构 ，且其抗瘤谱和安全性也较顺铂更广和更好。西妥昔单抗是一种以EGFR为靶点的嵌合型IgG-1单克隆抗体，最初于2004年2月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于难治性转移性结直肠癌（mCRC）的治疗。大量的临床实践表明，化疗药物与分子靶向药物的合理搭配，可明显提高疗效。含奥沙利铂方案与西妥昔单抗的联合是否能给mCRC患者带来获益，在过去十几年间经历了一系列有趣的变迁，NCCN指南也为之多次修改，现为大家一一梳理，以供临床参考。

初现曙光，携手共进

　　2008年公布的II期临床研究OPUS结果提示含奥沙利铂的化疗方案（FOLFOX4）联合西妥昔单抗，能显著提高KRAS基因野生型mCRC患者的无进展生存期和反应率（PFS 7.7月 VS 7.2月;ORR 61% vs 37%）。截止2008年，已有多项II/III期临床研究显示了奥沙利铂为基础的化疗方案联合西妥昔单抗一线治疗mCRC的疗效。也许是基于OPUS研究结果，NCCN指南在2009V2版更新时首次将FOLFOX/XELOX＋西妥昔单抗推荐用于mCRC的一线治疗。一时间，人们对于奥沙利铂为基础的化疗与西妥昔单抗联合的方案充满了期待。

横生枝节，分道扬镳

　　然而，好景不长，2009年COIN研究结果的公布在业界掀起轩然大波。COIN 研究是一项随机对照的III期临床研究，纳入2445例晚期结直肠癌患者，随机分组后分别接受 mFOLFOX6/CAPEOX（A组）、mFOLFOX6/CAPEOX联合西妥昔单抗（B组）、间断性化疗组（C组）。在KRAS野生型者中，B组与A组比较，12个月的ORR显著提高（59% 比50%，p=0.015），PFS（8.6月 vs. 8.6月）和OS（17.0月vs.17.9月）未见延长，但在西妥昔单抗联合FOLFOX组，可显著延长患者的PFS，基于COIN研究及其亚组分析结果，2010V1版NCCN指南删除了XELOX＋西妥昔单抗的推荐。时隔一年之后，Ⅲ期随机对照研究NOＲDIC Ⅶ结果出炉，显示KRAS野生型患者中，FLOX联合西妥昔单抗总体PFS、OS和RR并未进一步改善，因此研究者认为，奥沙利铂可能不是西妥昔单抗的理想配伍，2012年NCCN指南再次删除了FOLFOX＋西妥昔单抗用于mCRC的治疗推荐。

　　关于这两项研究中含奥沙利铂方案联合西妥昔单抗未能增强疗效的原因，许多学者进行了深度剖析，认为原因可能有以下几点：一、氟尿嘧啶给药方式：即西妥昔单抗只适合与持续静脉输注的5-FU联合（FOLFOX），而不适合与推注（FLOX）或口服（XELOX）给药的氟尿嘧啶联合；二、西妥昔单抗与卡培他滨联合应用增加了腹泻等毒性反应，以至患者无法耐受继续治疗，治疗周期减少，这也是导致COIN研究中XELOX联合西妥昔单抗亚组疗效不佳的原因之一；三、西妥昔单抗与奥沙利铂的配伍拮抗问题：一种猜测认为，奥沙利铂通过快速持续激活Src而激活表皮生长因子受体（EGFR）通路，从而绕开了西妥昔单抗对EGFR通路的抑制。

　　NCCN指南对含奥沙利铂方案联合西妥昔单抗治疗mCRC推荐的连续两次删除引起了业界的一片哗然并一直在争议，而ESMO结直肠癌诊疗共识和NICE指南仍推荐FOLFOX联合西妥西单抗这一治疗方案。

拨云见日，双剑合璧

　　2014年ASCO的全体大会公布了结直肠癌的重磅研究--CALGB80405，该研究是一项在KRAS野生型mCRC初治患者中，头对头比较“化疗+西妥昔单抗”与“化疗+贝伐珠单抗”的Ⅲ期临床研究。研究共纳入1140例KRAS12/13密码子野生型mCRC初治患者，其中578例进入化疗+西妥西单抗组，559例进入化疗+Bev组。其主要研究终点是OS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）及化疗与靶向药物之间的交互作用等。主要生存数据显示Bev组和西妥西单抗组疗效相同：OS分别为29.0个月和29.9个月，HR=0.925（0.78~1.09），P=0.34；PFS分别为10.8个月和10.4个月，HR=1.04，P=0.55。因此，从主要生存终点来看，80405研究并未达到，两组的OS均为29个月左右，没有足够证据表明其中一种治疗模式优于另一种，也即可认为化疗+西妥西单抗的疗效等于化疗+Bev。但该研究的亚组生存数据却出人意料，FOLFOX为化疗配伍时，Bev组的OS为26.9个月，西妥西单抗组为30.1个月，西妥西单抗组延长了3.2个月，HR=0.9，P=0.09。基于以上结果，2015年NCCN结直肠癌指南重新将FOLFOX+西妥昔单抗作为治疗RAS野生型的转移性结直肠癌一线方案，与ESMO指南一致。

因地制宜，再创辉煌

　　中国是结直肠癌人口总数较多的国家，在开展临床研究方面有一定的优势，为了给世界结直肠癌肿瘤领域的研究贡献自己的力量，我国的临床工作者们一直在孜孜不倦地努力着。2013年上海复旦大学中山医院许剑民教授团队在JCO上发表了一项研究结果，该研究入组了138例原发肿瘤切除后，仅伴有同时性肝转移且初始不可根治性切除的KRAS野生型患者，被随机分配接受化疗（FOLFIRI或mFOLFOX6）联合西妥昔单抗（A组，70例）或单独化疗（B组，68例），主要终点是肝转移手术切除转化率，次要终点包括ORR和OS。结果显示对于初始不可切除的KRAS野生型局限性肝转移的结直肠癌患者，化疗联合西妥昔单抗显著提高了肝转移灶的切除率（R0切除率，A组vs B组，25.7% vs7.4%，p<0.01）、ORR（A组vs B组，57.1% vs 29.4% p<0.01）、3年生存率（A组vs B组，41% vs 18%，P=0.013），且延长了MST（A组vs B组，30.9个月vs 21.0个月，p=0.013）。进一步亚组分析显示，mFOLFOX6联合西妥昔单抗同时显著改善OS & PFS（mPFS:  10.1月vs 6.4月，p=0.048；OS:34.8个月vs 22.1个月；p=0.041），为中国人群FOLFOX联合西妥昔单抗治疗KRAS野生型mCRC患者提供了佐证。

　　今年最新公布的一项在中国人群中开展的TAILOR研究的初步结果引起了业界的广泛关注。该研究是一项开放标签、随机、对照、多中心III期临床研究，旨在比较FOLFOX-4联合或不联合西妥昔单抗作为一线治疗方案对中国RAS野生型mCRC患者的疗效和安全性。所有随机受试者按计划接受相应治疗，直到疾病进展（PD）或不能耐受的不良反应出现。该研究共纳入397例RAS野生型mCRC患者，主要研究终点是PFS，次要研究终点包括：总生存期（OS），总缓解率（ORR），及治疗失败时间和肝转移率。初步研究结果显示西妥昔单抗联合FOLFOX作为一线治疗可显著延长RAS野生型mCRC患者的PFS，达到研究主要终点。此外西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗未观察到明显的安全性问题。完整的研究成果将在近期举行的大型国际学术会议上进行公开报道。该研究的主要研究者--南京八一医院秦叔逵教授指出：“我们很高兴地看到TAILOR研究结果支持西妥昔单抗联合化疗作为中国mCRC患者新的一线治疗方案。这一令人欣慰的结果和之前的研究结果相类似--证实了西妥昔单抗联合FOLFOX方案一线治疗的疗效和安全性。”该研究结果又为西妥昔单抗与FOLFOX的联合提供了循证医学证据。

　　总结奥沙利铂与西妥昔单抗之间这十年的风雨路程，体验过欣喜和希望，也历经了挫折和坎坷。相信随着越来越多重量级研究数据的发布，传统奥沙利铂化疗与分子靶向药物之间的联合会为未来结直肠的治疗创造新的突破，为结直肠患者带来更多的福音和希望！