毕锡文 王亮  中山大学肿瘤防治中心　

　　结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）作为EB病毒相关的恶性淋巴瘤，具有非常显著的地域性分布差异，中国尤为高发。目前针对NKTL的化疗方案普遍推荐以门冬酰胺酶（左旋门冬酰胺酶或培门冬酶）为基础的方案，然而仍有部分患者对其原发或继发耐药，预后较差，具体机制尚不明确。我们既往的基础研究表明，肿瘤微环境在NKTL中起到重要的作用【1】，并提示PD-L1/PD-1通路可能有助于NKTL细胞的免疫逃逸。

　　在本项研究中，我们通过对77例初治NKTL患者血清中的sPD-L1水平和病理标本中PD-L1的表达情况进行分析，发现NKTL患者血清sPD-L1水平较健康对照组有显著升高，并且与病理标本中的PD-L1阳性比率呈显著正相关性。进一步的生存分析显示，尽管所有患者均接受了以门冬酰胺酶为基础的化疗方案，但具有较高水平的sPD-L1或PD-L1表达的患者的预后显著较差（图1），表明PD-L1的过表达可能介导NKTL对门冬酰胺酶的耐药。

图1

　　为进一步了解PD-L1相关作用通路，我们采用LMP-1弱表达的NK-92细胞系和LMP-1强表达的SNK-6细胞系进行了相关基础实验研究，发现PD-L1的过表达与LMP-1所介导的NF-κB通路的活化显著相关（图2，图3），表明EB病毒可能通过癌基因LMP-1介导了NKTL细胞表面PD-L1的高表达。因此，我们推测PD-1/PD-L1通路抑制剂可能对难治复发NKTL有效，值得进一步开展临床研究。

图2

图3

　　目前为止，针对NKTL尚无靶向治疗。我们既往的研究表明，CD38在NKTL中阳性率高达近90%，且高表达CD38的患者预后不良，提示CD38可能是NKTL潜在的治疗靶点【2】 。不久前美国学者应用CD38单抗-Daratumumab成功治疗了一例进展成NK白血病的难治复发NKTL，并获得长期缓解【3】 。本项研究发现PD-L1/PD-1通路在NKTL耐药机制中存在重要作用，期待PD-1抗体在难治复发NKTL中的应用。

　　参考文献：

[1]Wang H， Li P， Wang L， Xia Z， Huang H， Lu Y， Li Z.High numbers of CD68+ tumor-associated macrophages correlate with poor prognosis in extranodal NK/T-cell lymphoma， nasal type. Ann Hematol. 2015 Sep;94(9):1535-44.

[2]Wang L， Wang H， Li PF， Lu Y， Xia ZJ， Huang HQ， Zhang YJ. CD38 expression predicts poor prognosis and might be a potential therapy target in extranodal nk/t cell lymphoma， nasal type. Annals of hematology. 2015 Aug;94(8):1381-8.

[3]Hari P，Raj RV，Olteanu H.Targeting CD38 in Refractory Extranodal Natural Killer Cell-T-Cell Lymphoma. N Engl J Med.2016 Oct 13;375(15):1501-1502.

　　专家简介

　　王亮

　　中山大学肿瘤防治中心，主治医师

　　毕业于北京协和医学院，医学博士

　　广东省抗癌协会姑息专业委员会青年委员

　　美国血液病学协会会员

　　擅长淋巴瘤、白血病及骨髓瘤的诊治。

　　近5年发表血液病相关SCI 20余篇，主持国自然基金1项，省卫生厅基金1项，中山大学青年教师培育项目、中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才项目、中山大学肿瘤防治中心临床医学科学家项目各一项