BRCA1/2基因是什么？BRCA1/2基因的突变形式？

　　BRCA1和BRCA2基因分别在1994年和1995年被首次报道，最初的研究均与乳腺癌相关。BRCA1和BRCA2基因分别位于17号和13号染色体，编码肿瘤抑制蛋白，主要参与DNA损伤的修复从而维护细胞基因组的稳定。BRCA1/2基因突变会破坏细胞修复DNA损伤的能力，从而导致一系列的连锁反应，例如新发肿瘤。BRCA1/2基因突变存在两种形式，一种是胚系突变（germline mutation），是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，携带胚系突变的机体内所有细胞都带有突变，为常染色体显性遗传，携带者的每个后代均有50%的机会遗传胚系突变；第二种为体系突变（somatic mutation），是指仅发生于肿瘤细胞中的基因突变，为非遗传性突变。当然，突变并非均能引起蛋白的功能异常，需要依赖于专业知识来解读基因突变的效应，在后文中我们所说的突变泛指致病或很可能致病的突变。

　　BRCA1/2基因和前列腺癌的关系？

　　BRCA1基因胚系突变的男性出现前列腺癌的风险增加3.8倍，而BRCA2突变则会增加前列腺癌的风险达8.6倍。值得注意的是，BRCA1/2相关的前列腺癌往往发病年龄较轻（<65岁）。同时，BRCA1/2属于DNA修复相关基因，这一组基因在早期前列腺癌中有4.6%发生胚系突变，而在转移性前列腺癌中则有11.8%发生胚系突变。

　　BRCA1/2基因检测的意义？

　　第一、BRCA1/2基因胚系突变男性的前列腺癌发病风险显著增加：由于BRCA1/2基因突变导致前列腺癌风险显著增加（3.8-8.6），并且是显性遗传，因此早期识别BRCA1/2基因突变的前列腺癌患者对于家族性的预防十分关键。NCCN指南建议男性在如下的情况下考虑进行BRCA1/2基因检测（至少一个近亲出现50岁及以内的卵巢癌或乳腺癌；或两个亲属出现乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌）。这种情况下进行BRCA1/2基因检测可以对检测人的家族起到“预警”肿瘤的作用。对于这种携带基因突变但是没有发病的男性，需要从45岁就开始前列腺癌筛查。同时，IMPACT研究显示对于40岁及以上的BRCA1/2胚系突变的男性，采用PSA>3ng/ml作为筛查标准能够达到48%的阳性预测值，比一般人群的筛查效率提高一倍。

　　第二、BRCA1/2基因胚系突变的前列腺癌患者易于出现不良病理特征，且容易复发转移：EMBRACE研究显示，即使初诊时PSA水平不高（中位11.5ng/ml），BRCA1/2胚系突变的患者有35.4%Gleason评分≥8、36.7%分期≥T3、15.2%出现淋巴结转移、17.7%出现远处转移，均较没有突变的对照人群显著增加。2015年EU报道了BRCA1/2突变患者在进行根治性治疗后的长期疗效：BRCA1/2突变患者10年肿瘤转移几率高达50%，而没有突变的患者的几率仅有16%。10年的肿瘤相关死亡率也是突变患者显著高于非突变患者：39% vs. 15%。对比其他因素的综合分析显示BRCA1/2突变增加转移风险2.36倍，肿瘤相关死亡风险2.17倍。这种情况下BRCA1/2基因检测提示了高度恶性的肿瘤生物学行为，对根治性治疗后的辅助治疗选择、随访间期制定和靶向治疗的早期引入都具有重要意义。

　　第三、 BRCA1/2基因胚系和体系突变的转移性前列腺癌对于特定药物的疗效更好：2016年，NEJM率先分析了692例转移前列腺癌的胚系突变数据，结果显示11.8%的病例存在DNA损伤修复相关基因的突变（BRCA1/2包括在内），这一数据显著高于局限性前列腺癌4.6%和正常人群的2.7%。而针对这一类的存在特点基因突变的患者采用针对性的PARP抑制剂（olaparib）可以取得高达88%的反应率，而不存在DNA修复基因突变的患者反应率仅6%。肿瘤无进展生存期在突变组也显著优于无突变组（9.8月 vs. 2.7月），同时药物的3-4级毒副作用也优于传统的二线化疗。这一系列研究将BRCA1/2从单纯的生物标志物转换为肿瘤治疗特异和有效的靶标，为晚期CRPC患者提供更多的治疗选择。

　　对于中国前列腺癌患者BRCA1/2基因检测的建议

　　参考目前国外的资料，复旦大学附属肿瘤医院推荐对符合以下要求的前列腺癌患者或高危男性进行初步的肿瘤遗传咨询，充分理解基因检测的价值、必要性并认可基因检测的情况下，进行BRCA1/2基因检测（在复旦大学附属肿瘤医院病理科进行），为中国患者提供更具针对性的诊治策略。

　　专家简介

朱耀

　　肿瘤外科学博士，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师，主攻前列腺癌的微创根治术和综合治疗，熟练开展保留性神经和尿控的前列腺癌根治术，手术录像入选《中国肿瘤外科杂志》2016年8卷2期。入选2016年上海市青年科技启明星计划、第七届复旦大学十大医务青年和第三批复旦大学卓学人才计划，获得2015第一三共制药奖教金。

　　近年来在国际一流学术刊物上以第一作者和通讯作者发表论文四十余篇，其中15篇发表于美国泌尿外科学会官方杂志Journal of Urology和英国泌尿外科学会官方杂志BJU International，研究成果被纳入欧美泌尿外科诊治指南和经典教科书。作为课题负责人承担国家自然科学基金两项，获批实用新型专利1项。曾受邀在美国M.D.安德森癌症中心和日本金泽大学做专题学术报告，多次在欧美泌尿外科年会做会场发言交流。2012年作为项目第二完成人获得上海市科技进步奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖和教育部高等学校科技进步奖二等奖。