编者按：近期Clinical Genitourinary Cancer杂志发表了一项基于国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）预后评分模型评估舒尼替尼用于转移性肾癌临床转归的回顾性分析研究，再一次验证了IMDC评分的分层预后价值以及舒尼替尼治疗晚期肾癌的疗效。我们特邀北京大学肿瘤医院的盛锡楠教授为我们解读这项回顾性研究的临床启示以及晚期肾癌的一线治疗策略。

 

　　晚期肾癌最近两年最大的变化有两个：一是免疫治疗的引入；二是药物治疗的选择越来越多，分层越来越细。去年ESMO大会公布了Checkmate214临床研究，即PD-1单抗联合CTLA4单抗用于晚期肾癌一线治疗的结果，表明对于IMDC评分中高危患者而言，免疫治疗疗效要优于目前的靶向治疗。另外一项比较卡博替尼与舒尼替尼用于晚期肾癌患者一线治疗的II期临床研究CABOSUN 也同样聚焦中高危人群。这两个研究将现有的关于晚期肾癌一线治疗的指南进行了改写，强调临床需要根据疾病的危险分层分别进行治疗，这也代表着将IMDC评分引入了整个晚期肾癌治疗领域。

　　“长江后浪推前浪”——IMDC 评分vs MSKCC评分

 

　　2002年初基于细胞因子时代数据首次提出将MSKCC评分体系用于晚期肾癌的预后评估，它主要根据五个危险因素将患者分为低危、中危和高危三种人群，分别是：诊断至接受全身治疗的时间小于1年、贫血、高钙血症、KPS评分＜80分和LDH升高超过正常值上限1.5倍。如果患者存在0个高危因素，即低危人群；1~2个危险因素，中危组；危险因素超过两个以上，即认为是高危组。通过MSKCC评分预后模型可以发现，低中高危人群之间存在显著的预后差异，分别为30、14以及5个月。

 

　　自从2005年靶向治疗时代开辟以来，晚期肾癌的治疗得到了快速发展，MSKCC评分所涉及的一些危险因素可能已经跟实际临床应用存在一些偏差。因此2009年初有学者将来自国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）的数据进行整理，重新提出了一个与MSKCC评分系统类似的IMDC评分，它的危险因素主要包括六个，其中四项（诊断至接受全身治疗的时间小于1年、贫血、高钙血症、KPS评分＜80分）跟MSKCC评分相同，并将LDH指标去除另外引进了两个指标：中性粒细胞绝对值和血小板绝对值超过正常值上限。至于人群分层标准，也和MSKCC评分相同，该预后模型同样获得真实世界数据的验证，低中高危人群之间存在显著的预后差异，分别为43.2、22.5以及7.8个月。

 

　　“旧瓶装新酒”——IMDC评分体系证实舒尼替尼仍然是中低危肾癌患者一线治疗的标准

 

　　IMDC预后分型提出以后，也经过大规模的数据验证，表明在靶向治疗时代，低危患者中位OS可以达到43个月，中危患者22.5个月，而低危患者是8个月左右。目前很多研究都是根据IMDC模型进行危险分层，如Checkmate219和CABOSUN研究等。除了这两项试验数据之外，既往其他一些靶向药物如索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼等相关临床数据仍然是以MSKCC评分为主。那么对于这些靶向治疗相关注册临床研究，根据IMDC评分的预后如何呢？特别是低危人群与中高危人群靶向治疗的数据。

 

　　舒尼替尼与干扰素比较用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ临床研究是舒尼替尼的注册临床试验，该III期研究发现，舒尼替尼一线PFS时间可以达到11个月，远远优于干扰素对照组，这项研究奠定了晚期肾癌一线接受舒尼替尼靶向治疗的基础，因而舒尼替尼获得美国FDA获批上市，并被各大指南推荐用于晚期肾癌的一线靶向治疗。

 

　　最近Clinical Genitourinary Cancer杂志发表了一篇文章，这篇文章将这项临床研究的数据再次分析，将当时患者的一些数据重新根据IMDC模型进行评分，发现与MSKCC评分类似，基于IMDC预后风险分层的转移性肾癌患者给予舒尼替尼治疗后，在PFS，OS和ORR方面存在显著的差异，体现了IMDC评分的分层预后价值。根据IMDC分层的低危患者使用舒尼替尼中位PFS达到14.1个月，高于中低危患者，至于低危患者中位PFS不如Checkmate 214研究（25个月）的原因，可能跟十年以来舒尼替尼不良反应的管理以及对症支持治疗手段的提高有关。而对于IMDC中危与高危患者的中位PFS时间分别为10.7与2.4个月，生存时间方面，低危患者未达到，而中危、高危患者的中位OS时间分别为23与5.1个月，很显然舒尼替尼对于低危、中危的患者获益显著，高危患者即使接受舒尼替尼治疗，预后仍然较差。

 

　　将IMDC分层为中危及高危人群合并分析，这项回顾性研究显示舒尼替尼治疗中高危人群获得的中位PFS是10.6个月，远高于CABSUN研究中舒尼替尼治疗获得的中位PFS时间（5.6个月），但与Checkmate 214研究中舒尼替尼获得的中位PFS（8个月左右）基本类似，并且也与其他一些舒尼替尼的研究大体类似，因此对于中高危人群接受舒尼替尼的中位PFS时间可以达到8-10个月。客观有效率方面，这项回顾性分析显示舒尼替尼对于中高危人群的客观有效率达到30.5%，同样高于CABSUN研究中舒尼替尼治疗的客观有效率（18%），与Checkmate 214研究中舒尼替尼对照组治疗中高危人群客观有效率27%基本类似。至于中位生存时间，该研究分析中高危人群接受舒尼替尼治疗获得的中位OS是20.3个月，与Checkmate214研究（26个月）以及CABSUN研究（21.8个月）类似。

 

　　“分层而治”——晚期肾癌患者的治疗策略

 

　　Checkmate 214研究发现，对于中高危人群，无论是选择免疫治疗还是舒尼替尼治疗，中位PFS均为8~11个月；而对于低危人群，标准舒尼替尼靶向治疗中位PFS可以达到25个月，明显优于免疫联合治疗（中位PFS 15个月左右）。因此目前无论NCCN指南、EAU指南，还是CSCO指南，对于低危患者，首选靶向药物治疗。

 

　　对免疫治疗相关临床研究进行分析可以发现，免疫治疗在高危患者中获益更加明显。无论是Checkmate214还是Checkmate025研究都显示，免疫治疗组随着危险层次的增加，风险比获益越来越明显。这也提示我们，高危患者可能更推荐免疫联合治疗，如PD-1单抗联合CTLA4单抗，而中危或者低危患者仍然是以靶向治疗为主。当然随着免疫治疗的快速进展，部分低中危患者可能会选择PD-1单抗与抗血管生成靶向药物联合治疗，这可能也是未来的一种治疗趋势。