2019年CSCO指南大会近期在南京隆重举行，2019年新版《CSCO结直肠癌诊疗指南》（下称《指南》）正式发布，免疫肿瘤治疗更首次被纳入推荐疗法，成为《指南》更新亮点之一。为进一步扩大《指南》影响力，真正惠及临床，《肿瘤瞭望》特别采访了浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任医师袁瑛教授对《指南》更新亮点进行了解读。

 

 

 

袁瑛教授：CSCO于2017年发布第一版《CSCO结直肠癌诊疗指南》，在2018年和2019年对《指南》进行了更新。与此前旧版本相比，最新版《指南》的主体框架没有改变，但对细节内容作了进一步调整，大约共有25处更新，以下介绍几项重要的更新内容。

 

新增影像报告标准化模板：《指南》推荐了直肠癌影像报告内容的结构化模板，在采用影像学手段去评估直肠癌时，建议报告中应该包含哪些因素，以帮助临床医生进行清晰决策。建议的报告内容包括肿瘤距肛管的距离、T分期、N分期、周围的血管侵犯、远处转移情况以及血管和肠管的解剖变异等。

 

对基因突变检测进一步说明：二代测序技术（NGS）已成临床基因检测新趋势，《指南》在备注中提到，医生在使用NGS检测时，必须选择已经获得认证的NGS平台和检测产品，以确保检测结果的准确性。

 

修订II期结肠癌患者的危险分层，优化辅助治疗推荐：根据T分期、错配修复（MMR）蛋白状态和有无临床高危因素，《指南》把II期患者分成了低危、普危和高危三个类型；《指南》针对这三个类型给予辅助化疗的具体推荐。

 

晚期转移性患者的内科治疗是新版指南更新最多的部分：

 

（1）首次将左半右半写入指南。在转移灶潜在可切除和晚期姑息一线治疗的患者中，《指南》对RAS/BRAF全野生型患者进行了左半结肠和右半结肠的分层，根据原发灶位于左半还是右半结肠推荐不同的用药选择。

 

（2）基于FRESCO研究，《指南》增加了呋喹替尼作为三线治疗的I类推荐（IA类）。对于BRAF V600E突变的患者二线及以上治疗，新增伊立替康+西妥昔单抗+BRAF抑制剂维莫非尼的联合治疗方案（推荐级别为Ⅲ类）。

 

（3）免疫检查点抑制剂首次被纳入CRC指南。对所有不适合强烈治疗的、具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的mCRC一线治疗患者，和所有MSI-H/dMMR二线及以上治疗患者，增加免疫检查点抑制剂作为II类推荐，其中包括首个在中国获批的免疫治疗药物纳武利尤单抗。

 

 

袁瑛教授：2015年ASCO会议首次报道了标准治疗失败的MSI-H/dMMR型mCRC患者能从免疫检查点抑制剂中显著获益，开启了精准免疫治疗的征程。近几年来，免疫治疗在MSI-H/dMMR型结直肠癌的研究不断开疆拓土。此次《指南》对纳武利尤单抗的推荐主要依据为CheckMate 142，其结果显示纳武利尤单抗单药在MSI-H/dMMR患者后线治疗中的显著优势：

 

可持续获益：中位随访时间为21个月，客观缓解率（ORR）达34%（其中7例获得完全缓解（CR）；

 

控制疾病进展：12个月和18个月的PFS率均为44%；

 

显著延长生存期：12个月和18个月的总生存率（OS）分别为72%和67%；

 

安全性良好：3-4级治疗相关不良反应的发生率为20%，与纳武利尤单抗治疗其他实体瘤的研究中的报告一致，未发现新的安全性事件。

 

 

袁瑛教授：CSCO指南推荐有个特点，就是不仅要考虑顾科学性，还要兼顾可及性。其实早在2015年ASCO上就出现免疫疗法治疗结直肠癌的临床试验报道了，但直到2019年新版《指南》才将其纳入推荐，其主要原因是2018年起包括纳武利尤单抗在内的多个免疫疗法在中国获批上市了，中国患者病人可及了。但考虑到目前PD-1抑制剂尚未在国内获批结直肠癌相关适应症，基于《指南》强调可及性的特点，现阶段仅将其列为II级推荐。

 

随着研究数据和真实世界数据的逐步积累，相关临床试验在中国的开展，免疫检查点抑制剂有望成为中国患者的个体化治疗新选择。根据欧美获批情况、国际应用趋势以及国内正进行的临床试验，免疫检查点抑制剂在结直肠癌有望覆盖更多治疗线、实现双免疫检查点抑制剂联用，前景令人期待。

 

 

袁瑛教授：精准免疫治疗检测先行。90年代，患者的微卫星状态检测作为林奇综合征（Lynch）的筛查途径首入肠癌研究视野；到2010年，临床医生可使用MSI-H/dMMR这种分子标志物来排除可能从单药的5FU治疗中受损伤的病人；而如今，MSI检测对准确找出适用免疫检查点抑制剂的“优势人群”具有很大帮助。

 

因此2019版《指南》在病理诊断原则中强调了MMR和MSI检测，推荐将免疫组化/分子病理检测列为mCRC患者确诊MSI-H/dMMR分型的II级推荐的病理学诊断标准。近期发布的《微卫星不稳定（MSI）检测中国专家共识》也指出，MSI检测对免疫检查点抑制剂治疗具有强烈的预测价值，所有分型的结直肠癌患者均应进行MSI状态筛查，该共识对免疫组化、聚合酶链反应（PCR）和NGS三种检测方法的优缺点进行了比较。

 

最近五到十年，mCRC的治疗进入了多学科综合治疗（MDT）模式，未来的mCRC治疗会在综合治疗的基础上，强调个体化治疗。目前发展最快、引领多学科治疗的还是内科进展，化疗和靶向是重要的组成部分，免疫治疗药物也显示了强劲的潜力。在目前的免疫检查点抑制剂治疗的优势人群MSI-H/dMMR患者中，从mCRC后线治疗到一线治疗，从单药到联合治疗，免疫治疗的步伐正在大幅迈进。我们期待在不久的将来，MSI-H/dMMR型mCRC患者的治疗格局将积极变革。

 

袁瑛教授谈《指南》更新

 

 

1、MSI-H/dMMR型mCRC与双免疫检查点联合疗法：根据2018 ASCO GI会议的报道，在CheckMate 142研究中，119例标准治疗失败的MSI-H/dMMR型mCRC患者，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（nivo 3mg/kg q2w，ipi 1mg/kg q6w）治疗，ORR达55%（其中4例CR），疾病控制率高达80%，中位PFS和OS尚未达到，9个月PFS率为76%。由此可见，在晚期后线治疗中，与免疫治疗单药相比，PD-1单抗联合CTLA-4单抗的双免疫检查点联合疗法能够进一步提高疗效。2018年7月，纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合治疗方案获得美国FDA批准，成为首个mCRC免疫组合疗法。

 

在mCRC一线治疗方面，双免疫检查点抑制剂联合疗法也取得了不错的效果，2018年ESMO年会报道了CheckMate 142的一线治疗队列的共45例可评估病例的资料，中位随访13.8个月以后，观察到60%的ORR和84%疾病控制率（DCR），7%的患者达到完全缓解，12个月的PFS率和OS分别为77%和83%；总体不良事件与既往报道的一致。

 

2、免疫治疗成为CSCO肝癌指南的解读重点：本次大会同期更新《CSCO原发性肝癌诊疗指南》，免疫治疗作为Ⅰ级推荐用于晚期肝细胞癌（HCC）二线治疗方案，于去年载入指南后，依然是本次系统治疗解读的重点。

 

全球首个证实为肝癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂研究——CheckMate 040，为晚期肝癌治疗开启了免疫治疗时代。这项I/II期剂量递增及扩展临床试验发现，纳武利尤单抗用于不同病因的索拉非尼未治和经治晚期HCC患者均表现出显著的生存获益和良好的安全性，且对于具有HBV感染比例更高的亚洲人群疗效的生存率与总人群无异。秉承指南更新“立足国情”的特点，免疫治疗也在不断着力强调“中国证据”，以为中国肝癌治疗僵局带来转机。

 

基于CheckMate 040研究在内的多项研究结果，PD-1抑制剂已被国内外各大指南（如NCCN、ESMO、EASL及CSCO指南等）作为晚期肝癌的二线治疗推荐。同时，CheckMate 040研究的一线积极结果推进了更多肝癌免疫治疗一线临床试验的发展，未来，PD-1抑制剂将具备延展至肝癌一线治疗的潜力和机遇。