编者按：乳腺癌是我国女性发病率第一的恶性肿瘤，其中HER2阳性乳腺癌约占20%-30%，因其恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移、化疗缓解期短、内分泌治疗相对耐药等特点给临床治疗带来不少的困难。我国曾一度面临HER2阳性乳腺癌患者选择单一的困境，所幸随着去年帕妥珠单抗的批准，我国正式进入了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶时代。
针对晚期HER2阳性乳腺癌患者，CLEOPATRA研究以其无与伦比的56.5个月的中位OS奠定了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶一线治疗的基础。今年ASCO公布的我国PUFFIN研究，作为CLEOPATRA的mimic study，再次验证帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶在中国患者的疗效与安全性。《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授，为大家详析晚期HER2阳性乳腺癌的双靶之路。
世殊时异，HER-2阳性晚期乳腺癌新格局
乳腺癌位居我国女性恶性肿瘤发病首位，2018年国家癌症中心发布的数据显示我国女性乳腺癌新发病例为27.89万例，并以每年2%的速度递增，防控形势十分严峻。其中，约有20%-30%的患者为HER-2阳性乳腺癌患者，往往面临着恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移和耐药等困境。
曲妥珠单抗的诞生极大地改善了这种情况。2018年，发表于《乳腺》（The Breast）期刊的文章系统分析了2005年—2015年全球晚期/转移性乳腺癌的生存情况，结果显示2005-2011年不同分期的乳腺癌5年生存率较1992-1999年提升。乳腺癌亚型是高度影响转移性患者生存的因素之一，尤其HER2阳性患者得益于抗HER2治疗的出现，2004-2012年晚期乳腺癌中位PFS和OS生存分析中，HER2+晚期乳腺癌患者的总生存几乎与HR+晚期乳腺癌患者一致。为了进一步提高HER2阳性乳腺癌患者的生存，帕妥珠单抗也从实验室进入临床，联合经典的曲妥珠单抗，给HER2阳性乳腺癌患者带来长期获益。
早在2017年帕妥珠单抗未上市时，中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2017版）已指出：晚期HER-2阳性乳腺癌应以抗HER2治疗为基础，根据患者激素受体状况、既往(新)辅助治疗用药情况，选择治疗方案，一线推荐曲妥珠单抗联合化疗，并推荐了帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合化疗的方案，其次选择T-DM1等。
国家卫生健康委在2018年12月21日发布的《乳腺癌诊疗规范》也提出在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗进一步延长患者生存，并在晚期HER2阳性乳腺癌的靶向治疗常用治疗方案中推荐了帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋多西他赛的治疗方案。
“研究”不辍，CLEOPATRA再添新果
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶治疗在晚期HER2阳性乳腺癌患者的循证医学证据的不断丰富。众所周知，Ⅲ期 CLEOPATRA研究取得的前所未有的生存获益先后影响了国际各大指南的推荐，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的双靶方案早已是各大指南中针对HER2阳性晚期乳腺癌的一线推荐。
该研究共入组了来自25个国家的808例晚期HER2阳性乳腺癌患者，按1:1分组后分别给予“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛”和“安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛”直至进展。中位随访50个月发现，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶联合化疗组可使患者的中位PFS从曲妥珠联合多西他赛治疗下的12.4个月增加至18.7个月（增加6.3个月），HR为0.62（95% CI，0.51–0.75），复发风险降低38%。中位OS从40.8个月增加至56.5个月（增加15.7个月），HR为0.68（95% CI，0.56-0.84），死亡风险降低32%。CLEOPATRA研究以其无与伦比的生存获益奠定了晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的基础。
今年ASCO会议上公布了该研究中位随访99个月的结果，最长随访时间120个月。长时间随访结果显示帕妥珠单抗的获益仍持续存在。自2012年始，先后有50例患者从对照组跨到妥妥双靶组，这些患者在疗效层面按对照组分析，安全性从开始使用帕妥珠单抗后妥妥双靶组分析。结合以上因素并观察发现：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组的中位OS为57.1个月（402例），对照组为40.8个月（406例），提高了16.3个月，HR为0.69（95%CI， 0.58 -0.82）。8年OS帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组可以达到37%，对照组仅为23%，可以说是里程碑式的提高。
此外，该研究长期的随访观察也肯定了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案的安全性，整个研究中仅1例患者发生了心衰事件，仅1例患者在自对照组跨到帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组后发生了左室射血功能减退事件。该长期随访结果再次支持帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案作为HER2阳性MBC一线标准治疗。
日月联璧，PUFFIN桥接中外帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶研究
CLEOPATRA研究在国际上晚期HER2阳性乳腺癌患者的取得的成果是突破性的，也获得了我国药监部门的认可，但其入组的中国患者数量有限，因此开展了基于中国人群的PUFFIN研究。
PUFFIN研究是CLEOPATRA的mimic study，其研究设计与CLEOPATRA类似，同样是Ⅲ期随机双盲安慰剂对照的研究，仅入组中国患者群体。该研究共入组了全国15家中心，243例晚期HER2阳性乳腺癌患者，按照1:1的随机分组，分别给予“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛”和“安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛”的方案。主要研究终点是PFS，次要研究终点是ORR、DOR、OS和安全性。
PUFFIN研究于2012年启动，2016年首例病人入组，2017年入组完成并进行初步分析，结果显示其达到了主要研究终点，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组对比曲妥珠单抗组的HR=0.69（95%Cl，0.49-0.99），帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组较对照组患者的复发和死亡风险降低了31%，目前帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组的中位PFS为14.5个月，对照组为12.4个月（图1）。次要研究结果显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组ORR为79.0%，对照组为69.1%，客观缓解率更高（表1）。除了良好的效果，该方案在中国患者身上的安全性也十分值得肯定，安全性分析显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组与对照组类似，且未观察到心衰事件和左室射血功能降低事件，没有新的不良反应发生（表2）。
图1. PUFFIN研究PFS结果
表1. PUFFIN研究ORR结果
表2. PUFFIN研究安全性数据
综上，PUFFIN研究作为CLEOPATRA的mimic study，将帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案在晚期HER2阳性乳腺癌患者中理想的生存获益和安全性从国际患者中有效的桥接到中国患者上，为中国患者更加放心得使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案提供了有力的循证医学证据，从而进一步推动晚期HER-2阳性乳腺癌的诊疗格局变化，相信不久的临床指南更迭中，PUFFIN将为其添上浓重的一笔。
专家简介
徐兵河教授
博士生/博士后导师
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国医师协会内科分会副会长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会理事长
北京肿瘤学会副理事长兼秘书长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
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