编者按：对于晚期HER2阳性乳腺癌患者，今年ASCO及COMB会议公布的一对“CP”研究反复印证了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶一线治疗的标准地位。ASCO会中Prof. Swain 指出CLEOPATRA研究的最终结果显示了其无与伦比的长达57.1个月的OS；今年COMB，徐兵河教授在《改变中国乳腺癌治疗的原创研究》主题报告中提出，我国的PUFFIN研究也验证帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶在中国患者的疗效与安全性，改变了我国乳腺癌临床诊疗实践，这对“CP”为晚期HER-2阳性乳腺癌的治愈带来了希望。《肿瘤瞭望》特邀乔治敦大学医学中心Lombardi 综合癌症研究中心的Sandra M. Swain教授和中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授，回顾分析这对“CP”的主要数据及临床意义，从实践到临床深入探寻晚期HER-2阳性乳腺癌治愈的可能。
《肿瘤瞭望》：请谈谈CLEOPATRA研究和PUFFIN研究这对“CP”所取得的进展。
Prof. Swain：CLEOPATRA是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在探讨转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗中，在曲妥珠单抗基础上加入帕妥珠单抗能否进一步改善患者预后。自2008年第一位患者纳入研究开始，陆续入组了808例患者，随机分组后分别予以多西他赛、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗或多西他赛、安慰剂、曲妥珠单抗。该研究早在2011年首次报道了PFS破纪录的提高到18.5个月而引起轰动，随后的数据表明曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶方案可使患者生存改善约15.7个月达到56.5个月。
此次ASCO 大会上报告了该研究随访8年的最终结果，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛组的8年生存率达到了37%，对照组为23%，双靶组中位总生存达到57.1个月，提高了16.3个月，毒性并没有增加。该研究进展十分惊艳，是当前转移性乳腺癌患者中最长的生存获益的研究，这也提示我们双靶方案对晚期的HER-2阳性乳腺癌患者而言，是能够带来治愈可能的一个方案。
徐兵河教授：CLEOPATRA研究在国际上晚期HER2阳性乳腺癌患者的取得的无与伦比的生存期让晚期乳腺癌进入慢病管理时代成为了可能，但该研究中入组的中国患者数量有限，所以我们开展了它的mimic study——基于中国人群的PUFFIN研究。该研究设计与CLEOPATRA类似，入组了中国243例晚期HER2阳性乳腺癌患者，随机分组后给予相同的用药方案。主要研究终点是PFS，次要研究终点是ORR、DOR、OS和安全性。
初步研究结果显示达到了主要研究终点，并在ASCO和COMB上先后做了公布，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组对比曲妥珠单抗组的HR=0.69（95%Cl，0.49-0.99），复发和死亡风险降低了31%；当前双靶组的中位PFS为14.5个月，优于对照组的12.4个月；客观缓解率高达79.0%，对照组仅为69.1%。同时，该方案在中国患者身上的安全性也十分值得肯定，两组安全性相似，未观察到心衰事件和左室射血功能降低事件，没有新的不良反应发生。从结果上看，PUFFIN研究的初步结果与CLEOPATRA研究的趋势相似，因为其OS尚不成熟，我们也很期待它能像CLEOPATRA一样为中国患者带来治愈的希望。
《肿瘤瞭望》：“CP”研究的成果对HER-2阳性晚期乳腺癌患者的诊疗有哪些指导意义？
Prof. Swain：HER2阳性乳腺癌是乳腺癌靶向治疗的一个重要方面。在目前捷报频传的背景下，我们将继续获得更多的成功，就像在CLEOPATRA后PUFFIN也必将取得成功。虽然我们仍然有患者面临复发或者其他的问题，但现在CLEOPATRA和PUFFIN已经为我们带来一个标准方案，多西他赛或紫杉醇联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗是这些转移性HER2阳性乳腺癌患者的首选方案，而这一点正在推动所有的指南逐渐进展。
我们需要进一步思考，CLEOPATRA研究中的患者得到了很好的生存获益，有37%的患者在8年后依然存活并将继续接受治疗，乳腺癌的慢病管理已然实现，那么在患者治愈的数年甚至数十年里，我们什么时候可以停止治疗？对此，我们也没有定论，如若患者仍对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗有反应，我们仍将继续治疗，但也有可能患者因为长期治疗所产生的费用而无法维继，所以我们肿瘤科医生将继续探索，寻找到一些生物标志物来更明确地筛选适合继续治疗的患者，这也是“CP”研究所带来的一个方向。而目前来看，“CP”研究带来的生存获益是对HER-2阳性乳腺癌患者最大的临床意义。
徐兵河教授：PUFFIN研究作为CLEOPATRA的mimic study，从当前的数据趋势来看，可以将帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案在晚期HER2阳性乳腺癌患者取得的生存获益和安全性的成果，有理有据的由国际患者桥接给中国患者，为中国患者更加放心得使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案提供了有力的循证医学证据，为我国晚期HER-2阳性乳腺癌患者带来治愈的希望，也会进一步推动我国晚期HER-2阳性乳腺癌的诊疗格局变化，促进我国指南和临床实践的更迭。
然而PUFFIN研究因随访时间短，数据还不成熟，其生存获益刚露头角，复发和死亡风险显著降低31%，我们更期待它能取得CLEOPATRA一样的OS获益，希望它能实现本次COMB会议中对它提出的期望，从指南到临床改变我们的临床实践，给晚期患者带来治愈。从CLEOPATRA研究的惊艳成果和一系列细致的分析来看，PUFFIN的进一步探索也是可以参考的，如既往使用曲妥珠单抗对该研究疗效的影响，PUFFIN和CLEOPATRA亚洲亚组人群的差异原因分析，老年亚组分析，生物标志物分析等等，都将是PUFFIN研究或后续系列研究需要探索和期待的地方。CLEOPATRA和PUFFIN研究的探索带来最重要的临床意义是使乳腺癌治愈成为了可能，实现了HER-2阳性晚期乳腺癌的慢病管理，是引领晚期HER-2阳性乳腺癌走向临床治愈的跨越性研究，这才是“CP”研究给患者带来的最大获益。
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